（文/張玉 編輯/馬媛媛）首個國產新冠口服藥終于塵埃落定。

7月25日，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，附條件批準河南真實生物阿茲夫定片增加治療新冠肺炎適應癥的注冊申請。

這是我國首款自主研發(fā)的口服小分子新冠病毒肺炎治療藥物。事實上，早在2021年7月20日，國家藥監(jiān)局已附條件批準阿茲夫定與其他逆轉錄酶抑制劑聯(lián)用治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。此次為附條件批準新增適應癥，用于治療普通型新冠肺炎成年患者。

國家藥監(jiān)局要求上市許可持有人繼續(xù)開展相關研究工作，限期完成附條件的要求，及時提交后續(xù)研究結果。

國產首款抗新冠口服藥獲批

公開資料顯示，阿茲夫定由?？私淌诎l(fā)明，河南真實生物、鄭州大學、河南師范大學、河南省科學院高新技術研究中心共同研發(fā)。?？讼翟幽蠋煼洞髮W校長，現(xiàn)鄭州大學副書記、副校長。

真實生物成立于2012年9月，注冊地為河南省平頂山市，法定代表人為王琳。真實生物是一家以研發(fā)為驅動力的生物科技公司，公司致力于治療病毒性、腫瘤及腦血管疾病的創(chuàng)新藥物的研發(fā)、制造及商業(yè)化。公司注冊資本為8億元，Genuine Biotech HK Limited持有其 100%股權。

2020年2月，阿茲夫定被發(fā)現(xiàn)可以抗新冠病毒，當年4月就被國家藥監(jiān)局批準開展新冠病毒Ⅲ期臨床試驗。2021年7月，阿茲夫定作為抗HIV藥物獲批上市，是全球首個雙靶點抗艾滋病創(chuàng)新藥。

今年7月15日，真實生物宣布，阿茲夫定治療新冠病毒肺炎適應癥注冊Ⅲ期臨床實驗結果達到預期。

臨床實驗結果顯示：阿茲夫定可以顯著縮短中度的新冠肺炎癥狀改善時間，提高臨床癥狀改善的患者比例。首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例阿茲夫定組40.43%，安慰劑組10.87%。

此外，阿茲夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時間為5天左右。在安全性方面，阿茲夫定總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無統(tǒng)計學差異，未增加受試者風險。

對于阿茲夫定的藥效原理，?？嗽岬?，阿茲夫定作為一種抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的核苷類似物，能特異性作用于新冠病毒RdRp，從而抑制病毒復制。

在CIC灼識咨詢合伙人王文華看來，和其他抗新冠藥物相比，阿茲夫定最大的優(yōu)勢在于口服劑型和藥價，小分子藥的用藥成本遠低于抗體的大分子藥物。和之前獲批的小分子藥輝瑞的Paxlovid相比，阿茲夫定也具有很大的價格優(yōu)勢。加之口服給藥更加便利，能夠在患者確診后在最佳的治療窗口期用藥，很大程度上縮短病程，對疫情的緩解、疫情走向常態(tài)化甚未來疫情的流行結束都具有很大的助益。

不過，也有業(yè)內專家對于阿茲夫定的具體臨床效果存有疑問。病毒專家常榮山告訴觀察者網(wǎng)，阿茲夫定的作用靶點是RdRp聚合酶，行業(yè)內默沙東與Ridgeback Biotherapeutics 公司合作開發(fā)的莫努匹韋也屬于口服聚合酶（RdRp）抑制劑。

“實際上，莫努匹韋的效果只能達到40%左右，連Paxlovid效果的一半都達不到。”正由于此，常榮山坦言，各地防疫部門對于阿茲夫定的具體使用情況仍有待觀察。

同時值得一提的是，除了阿茲夫定，目前國內多家藥企的新冠口服藥也進入臨床研發(fā)階段。其中君實生物的VV116以及開拓藥業(yè)的普克魯胺已經(jīng)進入臨床三期，是除阿茲夫定外當前研發(fā)進度最快的兩款新冠口服藥。

復星醫(yī)藥5億鎖定國內市場

事實上，在真實生物阿茲夫定片獲批上市的整個過程中，業(yè)內公司與真實生物的合作也紛至沓來。

今年4月，真實生物與新華制藥簽署協(xié)議，同意新華制藥作為阿茲夫定等產品在中國及經(jīng)雙方同意的其他國家產品生產商和經(jīng)營商；今年5月，真實生物又與華潤雙鶴簽署相關協(xié)議，委托華潤雙鶴加工生產阿茲夫定片。

7月25日晚間，復星醫(yī)藥公告稱，宣布與真實生物達成戰(zhàn)略合作，雙方將聯(lián)合開發(fā)并由控股子公司復星醫(yī)藥產業(yè)獨家商業(yè)化阿茲夫定，合作領域包括新冠病毒、艾滋病治療及預防領域。

雙方合作區(qū)域包括中國境內（區(qū)域1，不包括港澳臺地區(qū)），及未來可能在中國權益以外的全球地區(qū)（區(qū)域2，不包括俄羅斯、烏克蘭、巴西及其他南美洲國家和地區(qū)）開展合作。

關于這次合作，從雙方此前簽訂的合作框架中，足以看出復星醫(yī)藥的誠意。協(xié)議規(guī)定，復星醫(yī)藥控股子公司復星醫(yī)藥產業(yè)應不晚于協(xié)議簽署生效后的5個工作日內，向真實生物支付人民幣1億元。

針對區(qū)域1的合作，復星醫(yī)藥產業(yè)應在真實生物依約提供完整盡調資料并開放合作產品生產現(xiàn)場后的10個工作日內，完成約定的盡調和評估。如果盡調結果符合預期，復星醫(yī)藥產業(yè)應在確認盡調結果后的7個工作日內，向真實生物支付3.995億元。該款項可由真實生物用于合作產品臨床前的研究和工藝、生產、質量等方面的投入。

針對區(qū)域2的合作，復星醫(yī)藥產業(yè)應在真實生物依約提供盡調資料后的30天內完成盡調和評估。盡調及評估后，如認為合作產品適合在區(qū)域2進行開發(fā)和商業(yè)化，雙方會就區(qū)域2合作簽訂補充協(xié)議，復星醫(yī)藥產業(yè)會在補充協(xié)議生效后的10個工作日內，向真實生物支付3億元。

雙方約定，合作產品在合作區(qū)域及合作領域內的商業(yè)化費用由復星醫(yī)藥產業(yè)承擔。合作產品在區(qū)域1銷售產生的毛利，根據(jù)銷售渠道不同，由復星醫(yī)藥產業(yè)和真實生物按照50%：50%或 55%：45%的比例進行分配。此外，真實生物享有區(qū)域 2 內合作產品的收益分成權，具體分成方式和比例待雙方于補充協(xié)議進一步約定。

這無疑為真實生物解了燃眉之急。根據(jù)真實生物管理層報表，截至2021年12月底，真實生物總資產為1.41億元，所有者權益為-1.7億元；2021年，真實生物實現(xiàn)營業(yè)收入約為397萬元，歸屬凈利潤為-1.16億元。

除了真金白銀投入，復星醫(yī)藥還承擔起了后續(xù)研究工作。雙方約定，在區(qū)域1，真實生物負責合作產品的臨床前研究（如需）和工藝、生產、質量方面的研究，復星醫(yī)藥產業(yè)負責按照國家藥監(jiān)局的要求開展附條件批準后的臨床試驗。

“未來新冠口服藥競爭仍然看重藥效，若藥效可比的話，那么就是比拼商業(yè)化、渠道和藥品本身的性價比等諸多要素。當然新冠病毒的變異、疫苗研發(fā)接種等因素，也會影響到新冠藥物的未來銷售預期?！蓖跷娜A表示。

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