（文/王力 編輯/徐喆）7月17日消息，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）一處制劑生產場地近日收到美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)出的警告信，本次警告信是FDA在2024年1月8日至1月16日對連云港經濟技術開發(fā)區(qū)黃河路38號制劑生產場地檢查結果的后續(xù)措施。

針對此事，觀察者網向恒瑞醫(yī)藥求證，公司回應稱目前出口美國的產品未受影響，此事不會對公司業(yè)績產生重大影響。從公告內容來看，此次受警告的生產場地并非其主要生產基地，且涉及的仿制藥品種也并非公司的核心業(yè)務。

近年來，在地緣政治緊張以及“降低中國供應鏈風險”的呼聲下，FDA對中國企業(yè)的監(jiān)管政策趨于嚴格，使得中國藥企面臨的外部環(huán)境愈發(fā)復雜。仿制藥進入美國市場的道路已變得崎嶇不平，而創(chuàng)新藥更是面臨著重重挑戰(zhàn)。

隨著國內醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新實力的不斷提升，出海已成為眾多藥企的必然選擇。據數據顯示，2023年中國醫(yī)藥企業(yè)海外授權交易金額超450億美元，同比增長顯著。其中，license-out（對外許可）模式成為國產創(chuàng)新藥企出海的主要途徑。

在全球化的浪潮中，中國創(chuàng)新藥企的國際化之路雖充滿挑戰(zhàn)，但隨著國內政策的持續(xù)支持和國際合作的不斷加深，中國創(chuàng)新藥行業(yè)正迎來前所未有的發(fā)展機遇。

繼483表格后，恒瑞醫(yī)藥再收FDA警告

近日，業(yè)恒瑞醫(yī)藥的連云港生產基地收到了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的警告信，信中詳細指出了兩大主要問題：質量控制部門在文檔監(jiān)督和控制方面的不足，以及設施設計不充分，未能充分防止無菌產品生產過程中的污染或混淆。這一事件引發(fā)了業(yè)界對恒瑞醫(yī)藥產品質量和國際化戰(zhàn)略的深度關注。

據悉，FDA此次發(fā)出的警告信并非是無的放矢。早在今年6月初，FDA就在其網站上公開披露了恒瑞醫(yī)藥收到的483表格，其中詳細列舉了現場檢查中發(fā)現的多項問題。而此次警告信，正是對這些問題未得到妥善解決的一次后續(xù)跟進。

從官方公布的警告信來看，FDA認為恒瑞的違規(guī)行為主要包括質量控制缺失、設施設計不合理和數據完整性問題。其中，質量控制部門存在缺陷，如隨意丟棄原始記錄、生產經理對空白記錄有不受限訪問權限等，從而影響數據真實性和準確性。此外，無菌生產區(qū)域設計不當，存在污染風險，且缺乏必要驗證。

FDA要求恒瑞提供詳細的整改計劃，并加強部門權力、改進文件管理系統(tǒng)、重新評估無菌操作流程等。恒瑞需在15個工作日內回復，否則可能面臨FDA拒絕新藥申請或產品進入美國市場的后果。

FDA對恒瑞醫(yī)藥發(fā)出的警告信

面對外界的質疑，恒瑞醫(yī)藥在公告中回應稱，已對FDA提出的問題進行了全面調查評估，并確認這些問題并未影響到藥品的質量安全。據悉，此次受到警告信的生產場地是恒瑞醫(yī)藥國際化制劑生產基地下屬的建成時間最早的一個場地，啟用于1999年。在過去的十幾年里，該場地曾多次接受FDA的GMP現場檢查，并多次順利通過。然而，此次卻未能幸免于難。

從業(yè)務層面來看，此次受到警告信的生產場地并非恒瑞醫(yī)藥的主要生產基地。該場地共有12個仿制藥品種獲得FDA上市許可，但均不是公司的核心產品。據公司披露，該場地2023年出口美國市場的收入僅占公司總營收的0.39%，2024年一季度這一比例也僅為0.47%。因此，從短期財務影響來看，此次事件對恒瑞醫(yī)藥的業(yè)績影響有限。

然而，從更深層次來看，此次事件無疑給恒瑞醫(yī)藥的國際化戰(zhàn)略帶來了挑戰(zhàn)。作為國內制藥行業(yè)的領軍企業(yè)之一，恒瑞醫(yī)藥一直將國際化作為公司發(fā)展的重要戰(zhàn)略方向。

當前恒瑞醫(yī)藥已有近20款仿制藥已在美國上市，今年7月，恒瑞研發(fā)的全球首仿藥布比卡因脂質體注射液獲美國FDA批準，成為首家在美國獲此品種仿制藥批準的制藥企業(yè)。此前，該藥物在國內成功上市，成為首個超長效局麻藥。此外，今年初恒瑞另一子公司研發(fā)的他克莫司緩釋膠囊也獲美國FDA批準。

盡管過往多次FDA檢查都順利過關，但此次恒瑞還是收到了警告信，對此，行業(yè)人士認為，中國醫(yī)藥企業(yè)出海未來或將面對更加嚴厲的監(jiān)管。

近年來，隨著中國醫(yī)藥企業(yè)國際化步伐的加快，FDA對中國制藥企業(yè)的監(jiān)管力度也在不斷增強。盡管中國制藥企業(yè)在成本效益和快速生產能力上具備顯著優(yōu)勢，但FDA的差異化監(jiān)管策略讓中國藥企面臨更大挑戰(zhàn)。

據美國FDA官網統(tǒng)計，FDA在近三個月內已發(fā)出143封警告信，其中中國企業(yè)收到的警告信有11封，從今年上半年數據來看警告信數量遠超往年。

截圖來自FDA官網

而從全球范圍內來看，FDA對中國企業(yè)的合規(guī)行動措施數量比例明顯偏高，顯示出FDA對中國制藥企業(yè)的容忍度更低。

（FDA在全球范圍內合規(guī)行動措施統(tǒng)計）

業(yè)內專家分析，地緣政治的緊張局勢無疑為這一過程增添了復雜性。與此同時，FDA對于外國藥企的監(jiān)管力度的增強，也是不容忽視的原因之一。

今年5月，美國修訂《生物安全法案》，要求美國公司在2032年前終止與中國CDMO公司的合作。盡管該法案未納入國防授權法案，但分析師認為仍可能通過。美國眾議院委員會要求調查金斯瑞及其子公司，包括與強生合作的傳奇生物，顯示美國打擊范圍可能擴大。隨后，韓、印、美、日、歐盟成立“生物制藥聯(lián)盟”，旨在建立韌性供應鏈，對抗中國生物醫(yī)藥產業(yè)的出海挑戰(zhàn)，形成國際市場的“合縱連橫”。

對于國內醫(yī)藥企業(yè)而言，原本就面臨著創(chuàng)新藥進入美國市場的重重挑戰(zhàn)。然而，令人始料未及的是，如今即便是仿制藥，想要進入美國市場也變得愈發(fā)艱難。這一變化無疑給國內醫(yī)藥企業(yè)帶來了更大的壓力和挑戰(zhàn)。

中國創(chuàng)新藥出海潮起：政策驅動、市場廣闊

今年7月5日，國務院總理李強在國務院常務會議上強調，推動數字經濟高質量發(fā)展，并審議通過了《全鏈條支持創(chuàng)新藥發(fā)展實施方案》。會議強調創(chuàng)新藥的重要性，關乎醫(yī)藥產業(yè)及人民健康。要求強化政策保障，優(yōu)化審評審批，并調動科技創(chuàng)新資源，夯實發(fā)展基礎。此方案為醫(yī)藥行業(yè)帶來信心，對中國創(chuàng)新藥發(fā)展有深遠影響。

近一年來，國內創(chuàng)新藥產業(yè)發(fā)展獲得多項利好政策扶持，從審評提速到多元支付，政策從“大規(guī)模創(chuàng)新”轉向“高質量創(chuàng)新”。2024年4月初，多地發(fā)布支持醫(yī)藥創(chuàng)新政策，醫(yī)保談判降幅趨緩，創(chuàng)新藥有望獲得合理回報。

據最新數據顯示，2023年中國創(chuàng)新藥行業(yè)市場規(guī)模已達到12157.52億元，同比增長7.11%。

在市場需求方面，隨著全球人口增長、人口老齡化以及醫(yī)療水平的提高，人們對高效、低毒副作用的創(chuàng)新藥需求持續(xù)增長。特別是在腫瘤、罕見病、自身免疫性疾病等領域，患者對創(chuàng)新藥的需求尤為迫切，市場需求的持續(xù)增長為國產創(chuàng)新藥行業(yè)提供了廣闊的發(fā)展空間。近年來中國藥企在新藥研發(fā)方面的投入持續(xù)增加，新藥臨床試驗數量和質量均顯著提升。同時，國內創(chuàng)新藥企還積極尋求與國際市場的接軌，通過license-out等方式將自主研發(fā)的創(chuàng)新藥推向全球市場。

從2023年起，中國創(chuàng)新藥企出海步伐顯著加快，不僅交易數量和金額屢創(chuàng)新高，更是在多個領域取得了突破性進展。據醫(yī)藥魔方數據顯示，該年度國內共發(fā)生了近70筆創(chuàng)新藥License-out交易，已披露交易總金額超350億美元，無論交易數量還是金額均創(chuàng)歷史新高。這一成就標志著中國創(chuàng)新藥企在全球市場的競爭力顯著提升。

具體來看，君實生物的特瑞普利單抗成為首個獲得FDA批準上市的自主研發(fā)和生產的創(chuàng)新生物藥，獲批兩項適應癥；和黃醫(yī)藥的呋喹替尼則在美國獲批用于治療經治轉移性結直腸癌，成為該領域內的里程碑事件。此外，恒瑞醫(yī)藥、信諾維等藥企也在License-out領域取得顯著成績，通過對外授權實現了產品在全球范圍內的快速推廣。

進入2024年，國產創(chuàng)新藥出海的熱潮仍在持續(xù)。據美柏資本數據顯示，僅2024年1月，中國醫(yī)藥BD交易就迎來開門紅，共計30筆，其中License-out交易達18筆，相較2023年1月增長260%。

其中，宜聯(lián)生物與羅氏達成下一代抗體偶聯(lián)藥物(ADC)的全球合作和許可協(xié)議，交易金額高達數十億美元；安銳生物、瑞博生物、藥明巨諾等藥企也紛紛實現對外授權，合作方包括阿斯利康、羅氏、諾華等跨國巨頭。這些交易不僅提升了國產創(chuàng)新藥企的國際知名度，也為企業(yè)的長期發(fā)展注入了強勁動力。

從賽道來看，小核酸藥物和ADC無疑是國產創(chuàng)新藥出海的兩大熱點。據不完全統(tǒng)計，2024年上半年，小核酸藥物對外授權許可項目數量雖少，但授權金額累計已超60億美元，約占對外授權許可總額的56.5%。其中，舶望制藥與諾華就RNAi療法達成的授權許可，潛在交易總金額高達41.65億美元，刷新了小核酸藥物授權交易的金額紀錄。

ADC領域同樣表現搶眼。百利天恒的雙抗ADC藥物BL-B01D1以8億美元首付款及最高達84億美元的潛在總交易額獨家授權給百時美施貴寶(BMS)，不僅創(chuàng)下了國內創(chuàng)新藥License-out交易的首付款記錄，也刷新了全球ADC單藥交易金額的記錄。

盡管國產創(chuàng)新藥出海取得了顯著成就，但這條道路并非一帆風順。一方面，全球創(chuàng)新藥競爭格局快速轉變，對藥企的綜合實力提出了更高要求；另一方面，部分國產創(chuàng)新藥在海外遭遇“退貨”事件，也暴露了企業(yè)在國際化進程中的不足。

然而，挑戰(zhàn)與機遇并存。隨著國內政策對研發(fā)創(chuàng)新的支持力度加大、藥企研發(fā)實力的不斷增強以及全球新藥技術變革的推動，國產創(chuàng)新藥企有望在出海之路上實現彎道超車。長遠來看，出海不僅是中國創(chuàng)新藥企實現高利潤的必由之路，也是提升全球話語權、參與國際競爭的重要途徑。