作為人類遺傳信息載體的DNA，已經(jīng)為人熟知，但你知道長(zhǎng)達(dá)2米的DNA是怎樣塞進(jìn)幾微米大小的細(xì)胞核嗎？人體的每個(gè)細(xì)胞都包含全部遺傳信息，但只選擇其中的一小部分表達(dá)，從而分化成萬(wàn)千形態(tài)，其機(jī)理有是怎樣的？30年來(lái)，染色體（DNA和包裹在外的蛋白質(zhì)）的高級(jí)微觀結(jié)構(gòu)一直是困擾科學(xué)界的難題，對(duì)科學(xué)家來(lái)說(shuō)，染色體就像一個(gè)黑箱，你看得到它的作用結(jié)果，卻看不到它的運(yùn)轉(zhuǎn)方式。4月25日，中科院生物物理所一項(xiàng)關(guān)于30納米染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)解析的研究成果在《科學(xué)》雜志上發(fā)表，首次揭開(kāi)了這一謎題，初窺基因表達(dá)和細(xì)胞分化的“開(kāi)關(guān)”，握住了細(xì)胞生長(zhǎng)“方向盤(pán)”。

染色體是承載DNA的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，其微觀形態(tài)一直不為人所知

和而不同，誰(shuí)搞的鬼？

每個(gè)細(xì)胞都是從單個(gè)受精卵細(xì)胞發(fā)育分化而來(lái)，具有相同的遺傳信息。然而，人體卻有著200多種不同的細(xì)胞，它們的形態(tài)和生理功能千差萬(wàn)別。

更有意思的是，西班牙和美國(guó)科學(xué)家于2009年分析了一對(duì)同卵雙胞胎的全基因組，發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)人的基因正常，另一個(gè)人卻患有一種與遺傳有關(guān)的疾病——紅斑狼瘡。

原來(lái)，雖然DNA被人們稱為遺傳信息的載體，但DNA在生命體內(nèi)并不是獨(dú)立存在的，任何遺傳信息的傳遞和調(diào)控等生命活動(dòng)都是在DNA與其纏繞的蛋白質(zhì)所形成的染色質(zhì)這個(gè)“生命信息載體”上進(jìn)行的。

生命體正是通過(guò)調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，特別是30納米染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的變化，選擇性地“打開(kāi)”或者“關(guān)閉”基因，最終決定每個(gè)細(xì)胞的不同“命運(yùn)”。這種現(xiàn)象就是近年來(lái)在生物學(xué)領(lǐng)域大熱的表觀遺傳調(diào)控。

不過(guò)，染色質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)變化卻像一個(gè)“黑箱子”，科學(xué)界對(duì)此一直沒(méi)有搞清楚。因此，在很多文獻(xiàn)中，研究者只好把一些不能解釋的現(xiàn)象模糊地歸咎為“該因子以某種方式改變了染色質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)”。

“長(zhǎng)期以來(lái)，30納米染色質(zhì)結(jié)構(gòu)一直是染色質(zhì)和表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的‘老大難’問(wèn)題。”生物物理所研究員李國(guó)紅說(shuō)，結(jié)構(gòu)都未被解析，表觀遺傳信息對(duì)其結(jié)構(gòu)乃至更高級(jí)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響就更無(wú)從談起了。

可李國(guó)紅也很清楚，只有啃下這塊“硬骨頭”，人類在認(rèn)識(shí)自己的道路上才能走得更遠(yuǎn)。

點(diǎn)亮生命密碼

但這一切談何容易。結(jié)構(gòu)生物學(xué)中常用的X射線晶體、核磁共振等方法，面對(duì)30納米染色質(zhì)纖維這樣一個(gè)超大分子復(fù)合體都顯得無(wú)能為力。由于缺乏系統(tǒng)性的、合適的研究手段和體系，近30年來(lái)，30納米染色質(zhì)纖維高級(jí)結(jié)構(gòu)研究一直是現(xiàn)代分子生物學(xué)領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)之一。

然而，生物物理所研究員朱平的加入，為這項(xiàng)研究帶來(lái)了新希望。朱平的專長(zhǎng)是冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)研究，他與長(zhǎng)期從事30納米染色質(zhì)及表觀遺傳調(diào)控研究的李國(guó)紅發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，搭建了一套染色質(zhì)體外重建和結(jié)構(gòu)分析平臺(tái)。

“冷凍電鏡的原理其實(shí)二三十年前就有了，但直到最近幾年才有了比較大的發(fā)展，它是研究這類超大分子復(fù)合體結(jié)構(gòu)最合適的手段。”朱平介紹說(shuō)，生物物理所于2010年建成了世界一流的冷凍電鏡研究平臺(tái)，科學(xué)家也就有了破解30納米染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的“金剛鉆”。

這一研究的另一大難題是樣品的制備。在人體內(nèi)，任何環(huán)境細(xì)微的變化都會(huì)引起30納米染色質(zhì)的很大變化，在體外環(huán)境下就更難得到高度均一的樣品。為此，李國(guó)紅設(shè)計(jì)了一種體外自組裝方法，精確控制實(shí)驗(yàn)環(huán)境，使其盡可能與體內(nèi)環(huán)境接近，最終成功制備出合格的樣品。

終于，中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先解析了30納米染色質(zhì)的高清晰三維結(jié)構(gòu)：30納米染色質(zhì)纖維以4個(gè)核小體為結(jié)構(gòu)單元，各單元之間通過(guò)相互扭曲折疊形成一個(gè)左手雙螺旋的高級(jí)結(jié)構(gòu)。

“在現(xiàn)代生物學(xué)教科書(shū)中，30納米染色質(zhì)纖維一直被描述為由6個(gè)核小體組成的中空螺線管。”中科院前沿科學(xué)與教育局局長(zhǎng)許瑞明說(shuō)，因此這項(xiàng)成果是一項(xiàng)可以寫(xiě)進(jìn)教科書(shū)的成果。

迷人的雙螺旋

歷史總是充滿了巧合。1953年4月25日，沃森和克里克在英國(guó)《自然》雜志上發(fā)表了一篇?jiǎng)潟r(shí)代的論文，向世界宣告DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的存在，成為20世紀(jì)最偉大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。

無(wú)獨(dú)有偶，此次中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)也是一種雙螺旋。朱平認(rèn)為，雙螺旋結(jié)構(gòu)“十分穩(wěn)定，它在生命的傳承與調(diào)控中可能起到了非常重要的作用”。

而這次成果的產(chǎn)出也是兩個(gè)團(tuán)隊(duì)、兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室通力合作的結(jié)果。生物物理所所長(zhǎng)徐濤認(rèn)為，這次重大成果的取得得益于幾個(gè)因素的不斷完善。“30納米染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)是研究所確立的3個(gè)重大突破之一，而圍繞國(guó)際一流的科學(xué)問(wèn)題，我們組建了國(guó)際一流的研究團(tuán)隊(duì)，建設(shè)國(guó)際一流的科技條件平臺(tái)，也一直在探索國(guó)際一流的體制機(jī)制。”

中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)也給了科學(xué)家自由探索的空間。在今年3月17日啟動(dòng)的“生物超大分子復(fù)合體的結(jié)構(gòu)、功能與調(diào)控”先導(dǎo)專項(xiàng)以及科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委等的支持下，李國(guó)紅和朱平等對(duì)30納米染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)這一重大科學(xué)難題展開(kāi)聯(lián)合攻關(guān)，最終在國(guó)際上率先打通30納米染色質(zhì)結(jié)構(gòu)解析的通道。

“如果沒(méi)有近些年國(guó)家對(duì)科研的強(qiáng)力支持，沒(méi)有生物物理所的科研環(huán)境，沒(méi)有兩個(gè)團(tuán)隊(duì)毫無(wú)保留的合作，我們可能很難作出這樣的成果。”朱平盼望著他與李國(guó)紅結(jié)成的“雙螺旋”組合，還可以向更廣、更深的領(lǐng)域進(jìn)發(fā)，破譯更多的生命密碼。

（原文來(lái)自《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 記者丁佳）