28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、意大利官方和歐洲藥品管理局（EMA）在同一時段就纈沙坦事件啟動的現(xiàn)場檢查結(jié)果分別對華海藥業(yè)部分產(chǎn)品發(fā)布了進口禁令和“不符合報告”。對此，本打算國慶節(jié)后再回應(yīng)的華海藥業(yè)昨日（29日）發(fā)布了一份說明。

華海藥業(yè)《關(guān)于美歐官方發(fā)布公司部分產(chǎn)品進口禁令及“不符合報告”情況的說明》稱，公司除川南生產(chǎn)基地以外的其他原料藥生產(chǎn)基地生產(chǎn)的產(chǎn)品不受上述禁令影響。截止到29日，公司尚未收到美國FDA對公司上述整改答復(fù)報告的任何意見，也沒有收到歐盟官方的初步或者最終檢查報告。

7月6日，華海藥業(yè)主動披露，在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化評估的過程中，在未知雜質(zhì)項下，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為亞硝基二甲胺（NDMA）。根據(jù)相關(guān)科學(xué)文獻顯示，該雜質(zhì)含有基因毒性。7月12日，華海藥業(yè)再發(fā)公告稱，在檢測后發(fā)現(xiàn)其銷售的國內(nèi)纈沙坦原料藥也存在NDMA雜質(zhì)，從防范風(fēng)險的角度考慮，決定主動召回在國內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥。

7月29日，據(jù)國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人介紹，經(jīng)研判，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當(dāng)于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計算）。

浙江華海藥業(yè)股份有限公司 關(guān)于美歐官方發(fā)布公司部分產(chǎn)品進口禁令及“不符合報告” 情況的說明

公司于2018年9月28日晚間從美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、意大利官方和歐洲藥品管理局（EMA）的網(wǎng)站上獲悉，上述官方在同一時段就纈沙坦事件啟動的現(xiàn)場檢查結(jié)果分別對浙江華海藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“公司”）部分產(chǎn)品發(fā)布了進口禁令和“不符合報告”。具體內(nèi)容如下：

美國FDA：FDA已于2018年9月28日將公司置于進口禁令中，該進口禁令停止公司川南生產(chǎn)基地生產(chǎn)的所有原料藥以及使用公司川南生產(chǎn)基地生產(chǎn)的原料藥制成的制劑產(chǎn)品出口至美國。FDA的聲明中指出該禁令系在原料藥（API）制造商完全確認(rèn)雜質(zhì)是如何引入該API當(dāng)中和整改質(zhì)量系統(tǒng)期間，在近期對公司川南生產(chǎn)基地現(xiàn)場檢查的基礎(chǔ)上做出的。

公司除川南生產(chǎn)基地以外的其他原料藥生產(chǎn)基地生產(chǎn)的產(chǎn)品不受上述禁令影響。

意大利官方及EMA：EMA/EDQM聯(lián)合檢查是因纈沙坦的NDMA/NDEA污染啟動的“有因”檢查。檢查發(fā)現(xiàn)9個主要缺陷，8個其他缺陷。公告已經(jīng)及建議采取的相關(guān)措施有：該公告發(fā)布前，對含有公司生產(chǎn)的纈沙坦原料藥的制劑產(chǎn)品已經(jīng)執(zhí)行召回；已禁止公司向歐洲市場供應(yīng)纈沙坦原料藥。該公告建議禁止公司向歐洲市場供應(yīng)纈沙坦中間體；有因檢查關(guān)注的是纈沙坦，因此公告僅限于公司的纈沙坦原料藥。

纈沙坦雜質(zhì)事件發(fā)生后，美國FDA于2018年7月23日-8月3日期間對公司川南生產(chǎn)基地進行了GMP現(xiàn)場檢查，并現(xiàn)場出具了缺陷項（483）報告。公司于2018年8月27日針對本次483報告的缺陷內(nèi)容向FDA遞交了答復(fù)報告，對483報告中一些與事實不符的觀察提供了依據(jù)并進行了澄清和解釋，對存在的缺陷提供了相應(yīng)的整改和預(yù)防計劃，并已開始整改行動。

歐盟官方于2018年9月10日-13日期間對公司川南生產(chǎn)基地進行了GMP現(xiàn)場檢查，并現(xiàn)場就部分缺陷項進行了簡單的口頭交流，同時表示會盡快向公司提供書面檢查報告。公司已開始針對口頭交流部分的缺陷內(nèi)容進行整改。

2018年9月20日，F(xiàn)DA在其官方網(wǎng)站上公告了上述483報告的內(nèi)容，隨后公司收到了FDA認(rèn)為該生產(chǎn)場地沒有達到CGMP要求的信函，并同時收到其計劃于2018年12月至2019年1月期間來川南生產(chǎn)基地進行現(xiàn)場GMP重新檢查的通知，并要求公司確定檢查的時間安排和相應(yīng)資料的準(zhǔn)備。就在公司與FDA持續(xù)溝通，安排再次檢查事宜期間，2018年9月28日FDA來郵件取消了來現(xiàn)場再次檢查的決定，并在其官方網(wǎng)站上發(fā)出了進口禁令。

截止到本說明日，公司尚未收到美國FDA對公司上述整改答復(fù)報告的任何意見，也沒有收到歐盟官方的初步或者最終檢查報告。

在未與公司進行必要的交流和溝通的情況下，意大利官方于2018年9月28日晚間在歐盟官方網(wǎng)站發(fā)布了公司川南生產(chǎn)基地的“不符合報告”，要求歐盟國家停止進口公司纈沙坦原料藥及中間體。隨后，美國FDA于同日在其官網(wǎng)對公司川南生產(chǎn)基地發(fā)布進口禁令，要求停止公司川南生產(chǎn)基地生產(chǎn)的所有原料藥以及使用該原料藥生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品進入美國。緊接著，歐盟官方也在其官網(wǎng)發(fā)布類似公告（內(nèi)容和意大利官方的基本一致）。

公司在纈沙坦事件發(fā)生后，主動報告，積極配合包括美國FDA、歐盟官方在內(nèi)的各國監(jiān)管機構(gòu)的調(diào)查和檢查，并提供分析檢測技術(shù)，積極履行應(yīng)有義務(wù)。纈沙坦雜質(zhì)是一次獨立的、因技術(shù)進步而產(chǎn)生的新問題。美國FDA 2018年8月30日的聲明中也明確提出“NDMA雜質(zhì)的產(chǎn)生是由多個因素的組合導(dǎo)致的，是通過生產(chǎn)工藝中特定的步驟順序產(chǎn)生的。...在此之前藥監(jiān)部門和企業(yè)均不了解NDMA是如何產(chǎn)生的”。2018年9月28日，美歐官方公布了公司部分產(chǎn)品的進口禁令和“不符合報告”的決定，其中美國FDA更將禁令擴大到公司川南生產(chǎn)基地的所有產(chǎn)品。

對于此次美歐官方檢查中存在的問題，公司正以積極的態(tài)度、有力的措施進行整改；對于此次美歐官方的處理方式和處理結(jié)果，公司感到非常意外和遺憾。在當(dāng)前復(fù)雜的市場環(huán)境下，公司對此表示擔(dān)憂。目前，公司正組織包括專業(yè)律師在內(nèi)的團隊按照相關(guān)程序和美國及歐盟官方進行溝通并提出申訴，以盡快恢復(fù)生產(chǎn)。

質(zhì)量提升是永恒的話題，通過對各國官方及客戶在GMP檢查中發(fā)現(xiàn)的問題開展討論以及后續(xù)的整改，將幫助公司持續(xù)改進、不斷提升質(zhì)量管理水平，完善與國際接軌的質(zhì)量管理體系。

浙江華海藥業(yè)股份有限公司

二〇一八年九月二十九日