奧密克戎是迄今為止出現(xiàn)的最嚴(yán)重的突變，在刺突蛋白中有超過(guò)30個(gè)突變，其中15個(gè)發(fā)生在受體結(jié)合域(RBD)。該新冠突變株對(duì)科學(xué)研究和防疫決策都提出了新的挑戰(zhàn)。最新發(fā)表在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）上的一項(xiàng)研究指出，對(duì)國(guó)內(nèi)而言，一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題是，已經(jīng)大規(guī)模接種的滅活疫苗是否對(duì)奧密克戎變異株也具有重癥保護(hù)作用？

1月28日，《自然》在線發(fā)表了由中科院生物物理所、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院微生物流行病研究所、中國(guó)食品藥品檢定研究院（NIFDC）、北京科興生物制品有限公司等多家研究機(jī)構(gòu)和單位的研究人員聯(lián)合完成的一項(xiàng)研究，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)科興滅活疫苗（CoronaVac）接種志愿者血清中的存量中和抗體滴度和記憶B淋巴細(xì)胞抗體譜系進(jìn)行了系統(tǒng)分析。 

該研究由中科院生物物理所、中科院感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究組長(zhǎng)王祥喜研究員領(lǐng)銜，其他通訊作者還包括軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院微生物流行病研究所秦成峰研究員，中國(guó)食品藥品檢定研究院疫苗檢定首席專家王佑春，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所所長(zhǎng)秦川。

論文中提到，盡管目前獲批的新冠疫苗繼續(xù)對(duì)包括德?tīng)査儺愔甑纫鸬膰?yán)重疾病和死亡有效，但由于病毒突變導(dǎo)致的免疫力下降和大規(guī)模突破性感染，需要第三劑疫苗甚至研發(fā)新的疫苗。

此前的2021年12月8日，輝瑞對(duì)外宣布，一項(xiàng)初步的實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果顯示，接種三劑輝瑞/Biontech mRNA新冠疫苗BNT162b2可以中和新冠病毒奧密克戎變異毒株。與兩劑量疫苗相比，接種三劑該疫苗將中和抗體滴度提高了25倍。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這些關(guān)于奧密克戎中和靈敏度的初步數(shù)據(jù)需要進(jìn)一步的獨(dú)立驗(yàn)證，自然免疫和疫苗誘導(dǎo)免疫在預(yù)防感染和嚴(yán)重疾病方面的臨床影響也需要緊急調(diào)查。對(duì)國(guó)內(nèi)而言，截至目前已大規(guī)模接種了滅活疫苗，這對(duì)奧密克戎變異株是否也具有重癥保護(hù)作用？三劑接種的必要性如何？

王祥喜等人的這項(xiàng)研究，對(duì)60名接種過(guò)兩劑次（0、1月程序）和60名接種過(guò)三劑次（0、1、7月程序）滅活疫苗志愿者的血清進(jìn)行采集，通過(guò)新冠活病毒中和實(shí)驗(yàn)評(píng)估其對(duì)原始毒株和奧密克戎變異株的中和效價(jià)。這些志愿者在研究前均未感染新冠病毒，研究使用了最后一次疫苗接種后4周收集的血液樣本。

奧密克戎突變株的進(jìn)化和中和特性。

數(shù)據(jù)顯示，接種三劑新冠滅活疫苗志愿者針對(duì)野生型(WT)病毒、德?tīng)査蛫W密克戎變異株的幾何平均半最大中和滴度(GMT NT50)分別為253.9、77.8和15.4。與野生型病毒相比，對(duì)德?tīng)査蛫W密克戎的半最大中和滴度平均分別降低了3.3倍和16.5倍。60名志愿者中有3名對(duì)奧密克戎的NT50滴度小于8。也就是說(shuō)，接種三劑新冠滅活疫苗志愿者對(duì)奧密克戎的中和抗體血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率為95%。

然而，他們?cè)谘芯恐刑岬剑壳案档藐P(guān)注的是兩劑接種方案對(duì)奧密克戎感染的有效性。在兩劑接種組中，與野生型（WT）病毒相比，對(duì)德?tīng)査腘T50滴度為6.6，降低5.1倍。值得注意的是，60名志愿者中沒(méi)有血清樣本對(duì)奧密克戎的NT50滴度大于8。

這些結(jié)果說(shuō)明，接種2劑滅活疫苗對(duì)新冠突變毒株的中和能力較差，接種第3針滅活疫苗可提升體內(nèi)的中和抗體滴度。不過(guò)，對(duì)奧密克戎突變株的中和抗體滴度仍較低。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，他們的數(shù)據(jù)與之前的觀察一致，即三劑滅活疫苗接種可增強(qiáng)對(duì)SARS-CoV-2變異株的中和廣度。

加強(qiáng)針志愿者中廣譜中和抗體特征。

值得注意的是，現(xiàn)有疫苗接種后，血清存量中和抗體的水平不足以充分遏制突破性感染，那為什么能有效提供重癥保護(hù)呢？

研究團(tuán)隊(duì)從4名3劑疫苗接種者的外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)中分離出免疫球蛋白(IgG+)記憶B細(xì)胞，獲得抗體重鏈和輕鏈可變區(qū)的序列并在體外重組表達(dá)出323株抗體。他們發(fā)現(xiàn)，其中有163株抗體識(shí)別病毒RBD，100株抗體識(shí)別NTD，51株抗體識(shí)別S2。測(cè)試結(jié)果還顯示，幾乎所有結(jié)合RBD的抗體都能與野生型毒株結(jié)合，其中127株抗體對(duì)真實(shí)和偽病毒的野生型毒株均具有中和活性，他們選擇了這些抗體進(jìn)行進(jìn)一步研究。

在這127株抗體中，超過(guò)93%的抗體對(duì)大多數(shù)關(guān)切變異株和感興趣變異株表現(xiàn)出廣泛的結(jié)合活性。值得注意的是，85%的這些抗體與奧密克戎RBD發(fā)生交叉反應(yīng)。

相比之下，約80%的結(jié)合NTD抗體失去了與奧密克戎的交叉反應(yīng)。此外，由于NTD的多樣性較大，NTD抗體對(duì)其他四種關(guān)切變異株的交叉反應(yīng)也相對(duì)較差。

他們研究還發(fā)現(xiàn)，結(jié)合RBD區(qū)域的抗體中，有31株能夠強(qiáng)效中和野生型及所有關(guān)切變異株的假病毒和真病毒，半抑制濃度IC50在0.002至0.800μg/ml之間。其中30株抗體能夠直接阻斷RBD與ACE2的結(jié)合。

研究中分離出的31株廣譜強(qiáng)效抗體中，有13株抗體對(duì)奧密克戎的IC50小于0.02ug/ml，是葛蘭素史克與Vir生物技術(shù)公司（GSK/Vir）的VIR-7831和國(guó)內(nèi)丹序生物尚處于臨床試驗(yàn)階段的DXP-604中和活性的10-40倍。

代表性抗體廣泛而有效的中和作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

研究團(tuán)隊(duì)還挑選出4株抗體進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析，其中XGv347(II類(lèi)抗體)與XGv289(IV類(lèi)抗體)這兩株抗體對(duì)包括奧密克戎在內(nèi)的所有關(guān)切變異株均具有極強(qiáng)的中和活性。

他們還確定了這些抗體和奧密克戎刺突蛋白的相互作用，并識(shí)別出了刺突蛋白的一個(gè)突變G446S，該突變對(duì)一類(lèi)結(jié)合該受體結(jié)合域的抗體有更強(qiáng)抵抗力，是一個(gè)關(guān)鍵的逃逸位點(diǎn)。

結(jié)構(gòu)比較表明，XGv347類(lèi)似于一種對(duì)若干種新冠病毒變異株有效的中和抗體（A23-58.1），而且和另一種中和抗體（S2K146）靶向的表位（抗體結(jié)合位點(diǎn)）相似。值得注意的是，S2K146對(duì)其他乙型冠狀病毒支系B（即sarbecovirus亞屬，新冠病毒所屬的一組病毒支系）病毒有效。

這項(xiàng)研究通過(guò)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)還表明，具有代表性的廣譜中和性抗體治療對(duì)小鼠的貝塔變異株和奧密克戎變異株感染具有高度保護(hù)作用。

中和性抗體治療對(duì)小鼠的貝塔變異株和奧密克戎變異株感染的保護(hù)作用。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，該研究證明，三劑疫苗接種方案在目前的大流行下是合理的。同時(shí)，識(shí)別和鑒定同一區(qū)域抗原表位的抗體進(jìn)行分類(lèi)，不同類(lèi)別的抗體可組成雞尾酒療法，用于預(yù)防及治療當(dāng)今流行毒株及未來(lái)可能出現(xiàn)的新毒株，也或有助于開(kāi)發(fā)對(duì)乙型冠狀病毒支系B的通用疫苗策略。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04466-x

（記者 賀梨萍）