12月8日，我國首個抗新冠病毒特效藥——安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥獲得中國藥監(jiān)局的上市批準，這標志著中國擁有的首個全自主研發(fā)并證明有效的抗新冠病毒抗體特效藥正式問世。清華大學醫(yī)學院教授、全球健康與傳染病研究中心主任張林琦，是這一研發(fā)團隊的領(lǐng)軍人物。

中國首款抗新冠病毒抗體特效藥如何用藥？療效如何？

張林琦：我們是靜脈滴注的方式，把一瓶放到生理鹽水里面，吊一個袋子一滴注就好了，輸完一瓶再輸另外一瓶，整個過程前后40分鐘。注入體內(nèi)后馬上起效，可以給身體提供很強的保護作用。

臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，該特效藥能夠降低高風險新冠門診患者80%的住院率和死亡率，主要作用以治療為主。同時，抗體在人體內(nèi)可存留9至12個月的時間，對預(yù)防感染也有一定作用。這是目前全世界范圍內(nèi)抗新冠病毒特效藥中最好的治療數(shù)據(jù)。

主動組建團隊研發(fā)抗體特效藥

2020年1月，新冠疫情剛剛暴發(fā)不久，憑著職業(yè)的敏感，張林琦帶領(lǐng)清華大學醫(yī)學院研究團隊和清華大學生命科學學院王新泉教授團隊以及深圳市第三人民醫(yī)院張政教授團隊，迅速組成了研究聯(lián)合體，目標很明確，就是要研制抗新冠病毒的抗體特效藥。

張林琦：集中精力要研究病毒關(guān)鍵的一個部分，就是病毒表面的刺突蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，因為這個刺突蛋白對病毒來說是非常關(guān)鍵的，像小偷進入家庭的一個鑰匙。這個門鎖實際上是我們細胞表面的另外一個蛋白，其實這個鑰匙和鎖的關(guān)系就是兩個蛋白的相互作用。我們看很多生命現(xiàn)象的實現(xiàn)都是通過蛋白與蛋白相互作用，病毒進入細胞，也就是利用自己的蛋白才進到人體細胞去，把細胞作為自己復(fù)制產(chǎn)生子孫萬代的渠道和基地。

抗體特效藥藥物基本原理

抗體是人體內(nèi)的天然武器。張林琦和他的團隊的目標，就是要找到一種或幾種超強抗體，能精準地阻斷病毒和人體細胞結(jié)合，進而抑制病毒進入人體細胞進行復(fù)制和感染，在抗病毒和提高免疫的前提下，讓病人身體迅速得到恢復(fù)。

張林琦：我們身體被病毒感染之后產(chǎn)生很多的免疫反應(yīng)，人體產(chǎn)生了這么多的抗體，不是每一個抗體都有這個功能，打個比喻，真正具有這種功能的抗體我們管它叫中和抗體，中和病毒的活性的抗體，或者說一個軍隊里面的特種兵才有這種功能。所以篩選這些特種兵，并且把特種兵作為一個種子挑出來在體外進行放大再輸回給病人，就可以立即起效，可以發(fā)揮阻斷病毒的作用，這就是抗體藥物最基本的原理。

記者：這個篩選的過程非常復(fù)雜？

張林琦：大海撈針，萬里挑一。

今年58歲的張林琦在國際病毒學界聲名赫赫，上世紀80年代畢業(yè)于北京師范大學生物系，后在英國愛丁堡大學分子遺傳學系攻讀博士，研究艾滋病病毒在感染者體內(nèi)突變和逃逸規(guī)律。1993年，他前往紐約大學，師從何大一教授，繼續(xù)投身艾滋病病毒研究。2007年，張林琦回到清華大學工作，主要從事艾滋病藥物與疫苗的研發(fā)，除了艾滋病之外，張林琦還曾對埃博拉病毒、寨卡病毒、薩斯和中東呼吸道冠狀病毒等高致病性病毒進行研究。

想要選出能夠最精準打擊新冠病毒的抗體，研發(fā)抗體特效藥，就必須拿到一定數(shù)量的感染者的抗體，這部分工作落在了合作伙伴——深圳市第三人民醫(yī)院張政教授團隊的肩上。新冠疫情暴發(fā)后，深圳市第三人民醫(yī)院收治了一批新冠肺炎患者，并把這些感染者身上的淋巴細胞產(chǎn)生的抗體基因測序，從成千上萬個抗體中挑出來206個潛在的優(yōu)秀抗體基因，送到清華張林琦研究團隊。

張林琦：篩選過程是一個比較復(fù)雜的過程，有了抗體的基因，我們首先要把基因回溯到蛋白質(zhì)，然后把它們排位好，進行結(jié)合病毒表面蛋白的識別，看每一個抗體之間結(jié)合能力怎么樣。不僅僅要結(jié)合，還有看它能不能阻斷病毒進入人體細胞，有的抗體可能有結(jié)合能力，但不具備有阻斷能力。

為什么篩選出兩個抗體？

經(jīng)過一個半月艱苦細致的實驗和甄別，2020年3月5日，張林琦和他的團隊最終在206個抗體中，篩選甄別出兩個對新冠病毒阻斷力非常強大的抗體。

張林琦：當時為什么兩個抗體，這可能還有另外深層次的原因。我的背景是從艾滋領(lǐng)域來的，我的合作伙伴也是從艾滋領(lǐng)域來的，我們隱隱覺得這個病毒不會到此罷休的。這個病毒雖然跟艾滋病病毒不是一類的，但是它也是屬于RNA作為遺傳物質(zhì)的病毒。RNA病毒天生一個特點就是容易產(chǎn)生突變。所以我們覺得要真正抑制這個病毒，靠單個抗體可能不行。所以當時就做決定要挑兩個抗體，這兩個抗體必須要有結(jié)合的能力，中和的能力，協(xié)同的能力，具有組合拳的能力。

研發(fā)過程遭遇新冠變異株，如何應(yīng)對？

這款安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥物研發(fā)出來以后，首先在動物身上進行了安全性和有效性試驗。此后，2020年9月，該藥在國內(nèi)人體的一期臨床研究結(jié)束，安全性得到認證。但2020年12月，人類第一次發(fā)現(xiàn)了新冠病毒的變異株。

張林琦：當時我們出了一身冷汗，擔憂抗體失去活性，擔憂我們組合拳的效果有很大的打折。第一個變異株去年年底在英國出現(xiàn)的時候，我們馬上就在手里進行了遺傳突變，完全模仿了病毒突變的方式對我們抗體結(jié)合能力、中和能力、組合能力進行了一輪評估，搞定了，沒問題，所以心里非常踏實。每次突變我們都會走同樣的過程和路徑，去評估體外的是不是失活了，是不是兩個在一起還能發(fā)揮共同作用，都會走同樣的過程或者都會走同樣的焦慮的過程，最后活力還在，能力還在，所以信心還是逐漸增加。

走出國門，接受全球的臨床試驗

正當張林琦他們想進一步做二期和三期的臨床研究時，由于防疫措施得當，中國境內(nèi)已經(jīng)很難找到可用于研究的新冠病人。2020年12月，基于之前在國內(nèi)進行的一期臨床研究成果，張林琦他們申請參加了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）主辦的一個引領(lǐng)全球的臨床試驗。

張林琦：其實進入國際舞臺的臨床研究是有很高要求的，體現(xiàn)在是一個公開透明，是一個全球范圍內(nèi)比較的基礎(chǔ)上，然后才能進入全球的臨床研究的網(wǎng)絡(luò)。當時我們向美國國立衛(wèi)生研究院申報這個項目的時候，就展示了我們組合拳抗體在體外的優(yōu)秀的高效的抑制病毒的活性，以及我們在地壇醫(yī)院開展的人體一期臨床試驗的安全性。在競爭和評比過程中，我們是以前幾名的身份得到了美國國立衛(wèi)生研究院的認可，所以直接進入了國際多臨床的二期試驗。進入了臨床試驗之后，我們主要作用就是把我們的藥品給他們進行測試，我們不參與臨床試驗的設(shè)計，我們也不參與臨床試驗的執(zhí)行，只能由第三方進行臨床設(shè)計、臨床評估。

按照國際慣例，組織者把新冠病毒患者分為兩組，一組接受這款安巴韋單抗/羅米司韋單抗新冠抗體特效藥的治療，另外一組只是滴注安慰劑，并且嚴格按照隨機、雙盲、對照的原則，對這款特效藥進行國際臨床二、三期試驗，在28天的時間里，對比觀察患者的住院和死亡情況。

張林琦：隨機是什么呢，就是這些感染者符合了入組的條件，就會被分到治療組或者不是治療組，這個過程是隨機的。雙盲是什么意思呢？醫(yī)生給你這個藥，醫(yī)生也不知道給你的是藥還是一個安慰劑，病人接受的也不知道打的是藥還是安慰劑，全部都不知道。對照是什么意思？相互對照，我有一個用藥的是與沒有用藥的對照，沒有用藥的與用藥的對照。所以這是在我們臨床研究里最科學的最標準的最客觀的一個試驗方法，沒有人為因素。我們藥品提供方和美國國立衛(wèi)生研究院執(zhí)行方對所有的數(shù)據(jù)都不知道。誰知道呢？只有一個組織知道，這個組織就是為了這些臨床試驗所專門成立的數(shù)據(jù)和安全委員會。他們在執(zhí)行的過程中，會在特定的時間節(jié)點去看結(jié)果，比如說是不是你們兩個組之間有一定的差別，如果有一定的差別，這個臨床試驗就值得繼續(xù)進行，比如就從二期變成三期。如果兩個組沒發(fā)現(xiàn)任何差別，死亡率和住院率沒有發(fā)生差別，你就會出局了。

嚴格的對比檢測之后，美國國立衛(wèi)生研究院并未向張林琦團隊透露二期臨床試驗的結(jié)果，但試驗并未中止，美國國立衛(wèi)生研究院主持推動了該藥一個較大規(guī)模的臨床三期試驗。

張林琦：在臨床三期試驗過程中，在全世界有四大洲六個國家111個臨床試驗基地開展的這些試驗，投入了很大的人力和物力，所以您可以看到這個過程是國際標準的，實際上是最嚴格的國際標準的國際三期臨床試驗。

記者：這個數(shù)據(jù)沒出來之前，你們研究人員團隊內(nèi)心什么感覺？

張林琦：我們特別自信的是在實驗室里挑出的抗體能力，在身體之外展示的能力，但是從實驗室出的東西只是萬里長征的第一步，真正到臨床上展示效果才是金標準，所以每走一步都會懷著無比的期待，同時又抱有無比的焦慮。

長達一年的等待

事關(guān)生命，新藥品上市前的臨床試驗從來都是一個漫長的等待過程。

記者：如果試驗終止出局，你們怎么面對呢？

張林琦：我們特別不希望這種情況發(fā)生，但是一旦發(fā)生了我們就必須接受科學，接受這個結(jié)果，從哪跌倒從哪站起來，沒什么其他的選擇。

記者：但這意味著清零，你所有前期的付出都白費了？

張林琦：歸零在科學里面經(jīng)常發(fā)生，科學家的素質(zhì)跟常人特別不一樣，就是瞄著尖端問題，在無數(shù)次被打擊、被摧毀的前提下，撣撣土、抹抹汗，繼續(xù)走，這就是基本的素質(zhì)。

2021年12月3日，在將近一年的等待時間之后，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）公布了對安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法新冠抗體特效藥的全部臨床數(shù)據(jù)。在第三期臨床試驗中，847例入組患者的積極中期及最終結(jié)果顯示，與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法能夠降低高風險新冠門診患者住院和死亡風險80%。截至28天的臨床終點，治療組為零死亡，而安慰劑組有9例死亡，并且其臨床安全性優(yōu)于安慰劑組。

張林琦：這天的結(jié)果實際上是非常令人激動的，證明我們當時挑出來那兩個種子確是真正閃閃發(fā)光的兩個種子，走過這么多坎坷，在全世界多地區(qū)多種族多個變異株流行的情況下，能夠達到80%的效果，那是何等的不容易。所以對這種效果我們欣喜若狂，非常興奮、高興。

我國的這款特效藥能否應(yīng)對“奧密克戎”？

伴隨著全球科學家特效藥的研發(fā)，新冠病毒的變異也在持續(xù)。今年11月以來，新冠病毒變異株“奧密克戎”引發(fā)強烈關(guān)注，目前已知該病毒發(fā)生了32處刺突蛋白突變，世衛(wèi)組織將其定義為“第五種關(guān)切變異株”。面對來勢洶洶的“奧密克戎”，中國的這款特效藥是否能有效應(yīng)對？

張林琦：每當有新的變異株出現(xiàn)，我們每次都要走合成、評估的過程，我們發(fā)現(xiàn)組合拳其中一個抗體是保持了活性，另外一個抗體失去了一部分活性，但由于我們是組合拳，兩個抗體加在一起，仍然保持著對“奧密克戎”變異株的中和能力，所以我們對于我們抗體藥物針對新出現(xiàn)的病毒的抑制能力，是抱有非常大信心的。

特效藥什么時候完全推向市場？

雖然新藥已經(jīng)被批準上市，但張林琦和他的團隊仍然處于高速運轉(zhuǎn)的狀態(tài)。

記者：有沒有一個時間表，這個特效藥什么時候完全推向市場？

張林琦：時間表還沒有，也許可能在幾周或幾天之內(nèi)就會發(fā)生，政府的部門、監(jiān)管的部門以及相應(yīng)的技術(shù)團隊都在夜以繼日推動進程。

記者：當這個特效藥可以大產(chǎn)能全面推向市場的醫(yī)療需求的時候，是否會對我們國家整個防疫政策還有方式產(chǎn)生根本的促進和改變？

張林琦：一定會，有藥和沒藥是天壤之別。

特效藥研發(fā)團隊后續(xù)計劃

記者：對于這個新冠特效藥，您還有什么研究計劃？

張林琦：實驗室在科技部的支持下，進一步挖掘整個病毒和抗體相互作用機制、病毒變異規(guī)律，使得我們還在挖掘有沒有更好的抗體，有沒有備胎抗體，以防萬一將來出現(xiàn)斷崖式的降低療效。我們還在努力，讓它在有效性、廣譜性、持久性方面能夠發(fā)揮它的作用。