我們先看看RCT的“外部真實性”為什么下降。

這與其說是“打臉”，不如說是醫(yī)生們在應(yīng)用結(jié)論時，突破了RCT研究的病人“邊界”，你的病人可能和研究里的病人差別太大了。學(xué)自然科學(xué)的人都應(yīng)該明白實驗條件這個邊界的重要性。

理論上來說，發(fā)現(xiàn)邊界的突破，就應(yīng)該給邊界外的人重新研究，但那樣做研究成本要把人逼瘋。

在人類最美好的暢想中，醫(yī)生們能夠根據(jù)每個人的個體情況施治，甚至能考慮非常小的個體差別，可那得分成多少組，才能一點點研究出來啊……

RWS的“補充”，其實也只是在目前技術(shù)條件下，對現(xiàn)實的妥協(xié)，而不是終極方案，甚至都不是通向終極方案的直接路徑（這個路徑以后有機會再詳細探討）。因為你目前在“真實世界”里的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，不管是儀器檢查還是望聞問切，其實考慮進去的個體差別都是很有限的。

那么，假如完全依賴“真實世界研究”，有沒有問題呢？

顯然是有的。比如說，安慰劑效應(yīng)客觀存在，只是我們不清楚特定的藥、針對特定的疾病（有時還要考慮特定的人群），有多強的安慰劑效應(yīng)，可能很強，甚至到30-40%，也可能沒有。

有些“神藥”，那是在幾乎所有病人身上，都立竿見影，就算沒有雙盲，大家當(dāng)然也都搶著用。但很遺憾，許多藥物的療效其實都有一點“曖昧”。

在雙盲隨機對照試驗里，容易發(fā)現(xiàn)安慰劑效應(yīng)，但在狹義的“真實世界研究”里，是很難浮現(xiàn)出來的，畢竟“真實世界”連一致的安慰劑都沒有。

當(dāng)然，有人會想，安慰劑能看好部分人的病，不也很好嗎？

但治病救人只是最基本的要求，好的醫(yī)生肯定也希望能夠讓病人少花錢，就看好病。

如果要達到安慰劑的效果，用可忽略不計的成本就能達到，還可以避免副作用；而RWS認為有效的藥物，不管是現(xiàn)代藥物，還是傳統(tǒng)藥物，卻未必那么便宜，同時，最多也只能剔除嚴(yán)重副作用，很難完全避免。

還有一類現(xiàn)象，醫(yī)護人員對實驗組特別“關(guān)注”，有時會導(dǎo)致對實驗組有利的偏差，這也是盲法有可能剔除的。

有些“真實世界研究”的支持者認為，這同樣是“真實世界”環(huán)境下治療的一部分，所以沒什么大問題。

但很容易就能想到，即使來自“真實世界”，一個醫(yī)生對新藥應(yīng)用的關(guān)注程度，與使用兩三年后很可能不同，這種效應(yīng)在“真實世界”里也許不久就基本消退了。

這個現(xiàn)象如果不用雙盲，恐怕也很難處理好。

套用一句俗話，在整個療效評價體系里，雙盲不是萬能的，沒有雙盲是萬萬不能的。

而且“真實世界研究”數(shù)據(jù)分析的難度也更大。

不僅是規(guī)模大，你可以獲得的臨床數(shù)據(jù)種類也很多，但有些呢又未必完整，比如某個數(shù)據(jù)可能這個醫(yī)院有，那個醫(yī)院沒有，真的只是一把抓，不就成了一團亂麻嗎？

所以RWS里面，RCT依然極為重要。

而且即使非RCT的觀察性研究，也只是放松，并不是“放縱”。

正因為RWS隨時有“垮掉”的風(fēng)險，所以要強調(diào)：“由于其數(shù)據(jù)來源廣，易出現(xiàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量差的情況，故在實際研究的過程中，應(yīng)著重管理數(shù)據(jù)質(zhì)量，保證研究結(jié)果的真實性。主要包括相關(guān)性和可靠性?！?

而且醫(yī)學(xué)界也提出了“真實世界證據(jù)”（Real World Evidence，RWE）的概念，也就是RWS并不天然地能夠成為醫(yī)學(xué)“證據(jù)”。

還有個問題是，有些藥企在過去的臨床試驗中，存在“隱瞞”部分數(shù)據(jù)的情況，比如只把最好的數(shù)據(jù)展現(xiàn)出來，不好的數(shù)據(jù)給審批部門備案，不公開，如果都納入進來看，雖然還是有效，但數(shù)據(jù)沒有那么“好看”。

RWS的觀察性研究因為樣本規(guī)模往往更大，而且是更“普通”的病人，有些人認為好像更難作假、隱瞞。

但說實話，當(dāng)RWS真正鋪開后，他們恐怕還是有辦法把自己的利益最大化。防人之心不可無，對于企業(yè)的研究還是要留個心眼，在這方面引入RWS絕非萬事大吉。

第三屆中華醫(yī)學(xué)事務(wù)年會上發(fā)布了《真實世界研究實踐專家共識》，里面寫道：“在真實世界研究中沒有任何一種設(shè)計一定優(yōu)于其他設(shè)計，也沒有任何一種研究設(shè)計能回答所有的研究問題。”

“研究設(shè)計的選擇首先要基于研究問題，針對問題，何種研究設(shè)計能最準(zhǔn)確、最精確地回答該科學(xué)問題?！?

我想，這用來作為對“真實世界研究”利弊問題的結(jié)論，很合適。

第一就是不要迷信任何方法，而是有問題意識，該用試驗性研究就用試驗性研究，該用觀察性研究就用觀察性研究，該上雙盲就上雙盲，從問題出發(fā)判斷方法的適用性，不能片面地說證據(jù)一定都是“平級”的。

第二就是把研究設(shè)計好并做好，否則漏洞很多的研究，不管用什么方法，都會被同行挑出毛病，難以服人，“證據(jù)”的效力也減弱了。

“真實世界研究”是中醫(yī)藥界的風(fēng)口？

有些中醫(yī)愛好者在接觸到“真實世界研究”后，非?？春茫J為很多傳統(tǒng)醫(yī)藥都是經(jīng)歷過幾百年、上千年，在無數(shù)人身上應(yīng)用的成果，是“大數(shù)據(jù)”，是RWS。

不過這里要潑點冷水。這個歷史應(yīng)用的過程，按照現(xiàn)代統(tǒng)計學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)看，連RWS都不是，更不要說是RWE。

統(tǒng)計學(xué)里有個行話，數(shù)據(jù)如果垃圾，那么就是“垃圾進，垃圾出”（Garbage in, Garbage out），而傳統(tǒng)醫(yī)藥的所謂“歷史大數(shù)據(jù)”，其實連數(shù)據(jù)都沒有。

有的人會以為，數(shù)據(jù)在醫(yī)學(xué)里的本質(zhì)就是篩選，幫助去蕪存菁，那么經(jīng)過長期應(yīng)用，留存的方子雖然不是數(shù)據(jù)形式的，但不也起到了這樣的效果嗎？

很遺憾，歷史上的去蕪存菁當(dāng)然有不少，可強度遠遠不夠。我以前就提過，很多不合理的方子，是在建國后才集中整理篩掉的。

新中國大大改造了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，美化帝制時代的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)史，變相矮化新中國的作用，說穿了也是一種歷史虛無主義。

更經(jīng)典的例子是青蒿素。