微信公號“中科院之聲”（ID：zkyzswx）6月6日消息，大家下午好。今天我給大家?guī)淼念}目是“一個從站起來開始的科研故事”，我是來自于疾病神經(jīng)生物課題組的博士后李奎。

站起來這件事對我們大多數(shù)人來講，是一件簡單得不能再簡單的事情。但是對于一些病人來講，他們就有點壓力，因為接下來會發(fā)生不愉快的事情。給大家展示一下，有些青少年在站起來了之后就會觸發(fā)一種稱為陣發(fā)性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙的疾病，它表現(xiàn)為四肢不自主的運(yùn)動。

本文圖片來自微信公號“中科院之聲”

對于這一類的疾病，臨床醫(yī)生想尋找治療的方法。但是怎樣尋找治療的方法，首先我們要搞清楚它究竟是怎樣引起的，是遺傳的因素還是由于其他的創(chuàng)傷。這下面有粉紅色標(biāo)識的就是一個病人，我們可以看到她的弟弟、表弟、父親、姑姑，還有她奶奶曾經(jīng)得過這個病個病，這就提示臨床醫(yī)生，這個病可能是一個遺傳性的疾病。

得益于新一代的測序技術(shù)，我們可以很容易對基因組進(jìn)行測序。最初繪制人類基因組草圖，耗時十余年，花費(fèi)一百多億人民幣?，F(xiàn)在時代已經(jīng)不同，新一代測序可以使我們在幾天甚至幾個小時就可以測得一個人所有的基因，且花費(fèi)僅幾千元人民幣。所以臨床醫(yī)生就通過對所有的基因進(jìn)行測序來尋找突變的基因。

這是我們?nèi)祟愃械娜旧w對，其中一個來自于父親，一個來自母親，臨床醫(yī)生在16號染色體上發(fā)現(xiàn)了一個名為PRRT2的基因，很可能就是陣發(fā)性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙的一個致病基因。在發(fā)現(xiàn)這樣一個基因之后，更多的臨床醫(yī)生繼續(xù)對這個疾病進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)這些病人的家人還會出現(xiàn)很多其他的癥狀。為了研究這些癥狀是不是跟這個基因有關(guān)系，臨床醫(yī)生也對這些病人進(jìn)行了測序，最后發(fā)現(xiàn)這個基因突變引起的遠(yuǎn)遠(yuǎn)不只是剛才我們看到的那個疾病那么簡單。它還涉及到了很多很多的疾病，比如說共濟(jì)失調(diào)，就是有些人一直走不穩(wěn)，有些觸發(fā)癲癇，甚至有癲癇突然致死的病例報道，以及頭痛等癥狀。如果情況更嚴(yán)重一點，來自于爸爸和來自于媽媽的兩個基因都發(fā)生了變化，我們會看到他有智力低下、重復(fù)性刻板運(yùn)動、頭痛等癥狀。臨床醫(yī)生和我們合作把病因弄清楚了，接下來我們研究組主要承擔(dān)后續(xù)對致病機(jī)制的研究。

我們?yōu)榱搜芯恐虏C(jī)制，首先就要在動物上面建立模型。找到有這種同源基因的動物，我們首先把小鼠和大鼠的同源基因給剔除掉，就是我們所說的基因突變。但是遺憾的是，即使是把父本和母本來源的PRRT2基因都剔除掉，這些大鼠和小鼠也非常的正常，它們不會發(fā)病，并沒有像人類那樣有各種各樣的病，它們什么病也沒有，活得非常好。

但是，有一個問題擺在我們面前，難道它們真的沒有任何改變嗎？

我們在不給它任何操作的時候，這些鼠都看起來差不多，沒有什么異常。接下來我們會給它們進(jìn)行一個神經(jīng)刺激，這個刺激是著名的光遺傳學(xué)刺激，簡單地說，就是通過藍(lán)光影響腦里面神經(jīng)元的活性。

我們用野生型鼠和基因缺陷型鼠做對比實驗。野生型鼠的 PRRT2 基因功能是完整的，我們將其作為對照組；我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)我們擾動基因缺陷型鼠的小腦神經(jīng)元活動，可以看到它發(fā)生肢體運(yùn)動的異常，也就是說，這些動物其實已經(jīng)隱藏了疾病發(fā)作的一些秘密。

但是人類那么多的癥狀，光這一個實驗動物模型顯然是無法完全模擬的。也就是說，那么多的癥狀我們需要其它的實驗動物來為我們闡明。接下來我們構(gòu)建了另外一種模式動物——猴子，因為它與人的進(jìn)化關(guān)系最近。

猴子 PRRT2 基因剔除模型果然不負(fù)期望，表現(xiàn)出各種各樣的癥狀。正常野生型的猴子，從坐著到運(yùn)動的整個過程無明顯異常。但是，PRRT2基因剔除掉的食蟹猴，從趴著到運(yùn)動的過程中，和人類發(fā)病的狀態(tài)比較像，肢體運(yùn)動是異常的。

基因剔除猴也有類似于病人的典型運(yùn)動異常，如肢體扭動。猴子在自己自由運(yùn)動的時候，從某一刻就開始出現(xiàn)一些比較刻板的運(yùn)動狀況，看上去好像用手在抓什么東西，其實面前是沒有東西的。

病人有頭痛的癥狀，猴模型我們也同樣觀察到了類似的現(xiàn)象。它喜歡用頭抵其中一個玩具，但是它并不是因為這個玩具很舒服，而是因為它的頭有點痛，它想找個地方處理一下。我們把玩具換成一片衛(wèi)生紙，最后，它好像發(fā)現(xiàn)這個玩具其實也沒多大用，然后直接把頭抵到籠子地面。

文獻(xiàn)中提到我們有些病人，他的動手能力差，而且多動。在人們給普通猴子喂食一塊蘋果的時候，他的反應(yīng)就是，看到工作人員走了之后把蘋果撿起來吃，就這么簡單一個動作。但是基因缺陷猴卻不那么簡單，因為它的注意力沒那么容易集中，它就會繞著這塊蘋果轉(zhuǎn)很多圈停不下來。即使等它停下來了，我們也可以看見他，他的運(yùn)動能力有點差，它不用手去拿，直接俯身上嘴去咬了。

有些病人有重復(fù)的一些刻板的表現(xiàn)，我們的基因缺陷猴也有類似癥狀。有工作人員接近的時候，會發(fā)生啃咬自己手臂的行為。野生型猴子看見工作人員來了，如果它害怕，它會躲到籠子的最里面去。

我的故事就講到這里了，故事表明，我們從臨床到實驗所經(jīng)歷的一個過程，對于一個遺傳性疾病，需要建立實驗動物模型。找到一個理想的實驗動物模型，才是研究的開始。以上是我們實驗室正在進(jìn)行的研究，我們現(xiàn)在正在緊張有序的進(jìn)行相關(guān)機(jī)制的探索。

這個故事說明，在對某些人類疾病的研究中，非人靈長類動物模型有著明顯的優(yōu)點。