何忠（化名）沒有想到，自己身上不到20毫升的血液樣本，竟成就了一項(xiàng)被中國(guó)工程院院士、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)黨委書記張學(xué)評(píng)價(jià)為“我國(guó)乃至世界范圍內(nèi)里程碑式的事件”的成果。

利用何忠的血液樣本，北京大學(xué)人民醫(yī)院教授高占成團(tuán)隊(duì)和中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）研究員康禹團(tuán)隊(duì)首次在世界范圍內(nèi)成功完成從端粒到端粒的中國(guó)人全基因組，獲得包括Y染色體在內(nèi)的高質(zhì)量真實(shí)人類二倍體以及完整無(wú)間隙的全基因組參考序列（44+XY）。

因?yàn)檫@個(gè)采樣點(diǎn)位于山西省臨汾市——幾千年前堯帝建立的古唐國(guó)遺址附近，研究團(tuán)隊(duì)將該參考基因組命名為“唐堯”。

“唐堯”基因組相關(guān)研究成果發(fā)表在《基因組蛋白質(zhì)組與生物信息學(xué)報(bào)》上，圖為當(dāng)期雜志封面。受訪者供圖

在人們印象中，人類基因組圖譜早已公布，如今普通人的基因組也很容易被測(cè)出來(lái)。為何“唐堯”基因組會(huì)被評(píng)價(jià)為“里程碑式的事件”，這一基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的突破意味著什么？科技日?qǐng)?bào)記者對(duì)此進(jìn)行了采訪。

1、現(xiàn)有人類參考基因組用于中國(guó)人有偏差

這是一項(xiàng)由臨床應(yīng)用需求催生的基礎(chǔ)研究。

過去幾十年，北京大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任高占成的主要工作是接診來(lái)自全國(guó)各地的呼吸科疑難雜癥患者。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首次診斷出多例孤兒肺病，如彌漫性肺淋巴管瘤病、肺泡蛋白沉積癥等。

諸多案例豐富了他的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，但也給他帶來(lái)了診療困惑。不少疾病綜合征在不同種族人群中的臨床表現(xiàn)存在不小的差異。

“目前所有的腫瘤、遺傳病等測(cè)序診斷報(bào)告，均根據(jù)美國(guó)主導(dǎo)的GRCh37/38為人類參考基因組序列來(lái)判定正常或變異?！备哒汲烧f(shuō)，GRCh37/38是來(lái)自多個(gè)人類個(gè)體基因組序列嵌合而成的一套基因組，主要來(lái)源是非洲和歐洲人。它不但不完整、錯(cuò)誤多，而且難以代表中國(guó)乃至亞裔族群。

以遺傳性肺囊性纖維化為例，這種病在歐美白人中表現(xiàn)為跨膜氯離子轉(zhuǎn)錄因子突變導(dǎo)致的功能缺失。但在中國(guó)患者中，該轉(zhuǎn)錄因子突變的發(fā)生率要小得多。

“預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)和診療時(shí)，對(duì)于亞洲人種而言，僅對(duì)照現(xiàn)有參考組，可能會(huì)產(chǎn)生較大的偏差。”高占成說(shuō)，這種偏差還會(huì)影響靶向藥物的研發(fā)。

2003年，國(guó)際知名藥廠阿斯利康在全球率先研發(fā)成功表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）——吉非替尼，適用于存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

隨后的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變存在明顯的種族特異性。中國(guó)和東亞種族不吸煙肺腺癌患者的突變率明顯高于歐美白人患者。

“目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，不同人種基因組之間的差別只有千分之一。但從臨床實(shí)踐來(lái)看，實(shí)際差別可能遠(yuǎn)大于這個(gè)數(shù)字。”高占成說(shuō)，“所以，我們有必要構(gòu)建中國(guó)人自己的參考基因組?！钡珜?duì)于一個(gè)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，這是個(gè)全新且較難攻克的課題。

2020年，一個(gè)合適的契機(jī)到來(lái)。

這一年，設(shè)在山西省臨汾市中心醫(yī)院的高占成呼吸病學(xué)山西工作室開始籌建。

“這個(gè)工作室絕不能僅僅掛個(gè)牌子，要有具體的課題，能解決實(shí)實(shí)在在的問題?！备哒汲烧f(shuō)，繪制中國(guó)人自己的參考基因圖譜被提上日程。

“唐堯”課題組高占成團(tuán)隊(duì)。受訪者供圖

他立即聯(lián)系他帶的第一個(gè)博士生，也是多年的合作伙伴——中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所研究員康禹。

“我當(dāng)然很高興能參與這項(xiàng)工作。”康禹說(shuō)，“我們判斷，現(xiàn)在的技術(shù)發(fā)展是構(gòu)建中國(guó)人參考基因組的最佳時(shí)機(jī)，可以讓我們以較少花費(fèi)、較短時(shí)間完成這件事情。”

２、為中國(guó)人基因組研究提供更準(zhǔn)確的坐標(biāo)系

何忠何許人？為什么何忠的基因組就可以稱為參考基因組？

康禹說(shuō)，選擇合適的樣本是第一步。悠久的歷史、多樣的地理氣候環(huán)境，塑造了中華民族獨(dú)特的遺傳多樣性?！啊茍颉蚪M是研究的起點(diǎn)，我們決定從人數(shù)最多的漢族開始?！笨涤碚f(shuō)。

“構(gòu)建中國(guó)人自己的參考基因圖譜，目的是為了更好地服務(wù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)用，所以樣本需要更好地代表現(xiàn)代中國(guó)人的基因組特征?！笨涤碚f(shuō)，最終他們確定的樣本來(lái)自一名現(xiàn)在生活在山西省洪洞縣一個(gè)古老村莊的健康男青年——何忠。

這個(gè)地區(qū)是明代洪洞移民，即歷史上有名的“大槐樹”移民的起點(diǎn)。600多年前的這場(chǎng)遷徙持續(xù)了近半個(gè)世紀(jì)，大量移民遍布中國(guó)各地，有些進(jìn)入東南亞?！拔覀冋J(rèn)為何忠的基因組有望成為現(xiàn)代漢族人群的代表?！备哒汲烧f(shuō)。

根據(jù)祖源分析，“唐堯”基因組的絕大部分為東亞人群特征。“這個(gè)樣本的Y染色體的分型在中國(guó)除了新疆、西藏等地外都有廣泛分布，極具代表性?！笨涤碚f(shuō)。

“唐堯”課題組康禹團(tuán)隊(duì)。受訪者供圖

“唐堯” 基因組提示了中國(guó)人和歐洲人基因組水平的顯著差異。對(duì)照國(guó)際科學(xué)團(tuán)隊(duì)“端粒到端粒（T2T）”聯(lián)盟（以下簡(jiǎn)稱“T2T”聯(lián)盟）于2022年發(fā)布的新版本人類參考基因組T2T-CHM13，“唐堯”顯示出11%差異序列和5%差異基因。

中國(guó)科學(xué)院院士陳潤(rùn)生說(shuō)，“唐堯”彌補(bǔ)了漢族高質(zhì)量基因組的空白，完整的中國(guó)人基因組序列的發(fā)布，也將改變以往認(rèn)為不同人種基因組之間只有千分之一區(qū)別的認(rèn)知。

張學(xué)認(rèn)為，“唐堯”基因組將為漢族中國(guó)人基因組研究提供更準(zhǔn)確的定位基因和變異的坐標(biāo)系，同時(shí)解決歐洲血源參考基因組不適于中國(guó)人基因組研究的技術(shù)障礙。這將為我國(guó)醫(yī)學(xué)基因組研究，包括遺傳病診斷、常見病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、腫瘤基因組變異、藥物基因組學(xué)等領(lǐng)域，建立技術(shù)體系和質(zhì)量基準(zhǔn)。

中國(guó)工程院院士程京認(rèn)為，“唐堯”基因組測(cè)序分析工作不僅具有非常重要的跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究意義和應(yīng)用價(jià)值，而且從DNA水平上回答了“何以中國(guó)人”這個(gè)重要的社會(huì)科學(xué)問題，將幫助我們回答中國(guó)人起源、遷徙、歷史沿革和交流等問題。

３、用兩年時(shí)間完成國(guó)際領(lǐng)先的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

配置最先進(jìn)的測(cè)序儀器和最精干的研發(fā)人員，“唐堯”項(xiàng)目以最快速度啟動(dòng)。僅用了不到兩年時(shí)間，2023年8月，項(xiàng)目組獲得何忠的完整無(wú)間隙高質(zhì)量基因組序列。

結(jié)果超出課題組的預(yù)期。

經(jīng)國(guó)際通用的評(píng)估基因組質(zhì)量的重要工具M(jìn)erqury評(píng)估，“唐堯”的質(zhì)量值達(dá)到了參考基因組的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量值為Q74.69，而T2T-CHM13的質(zhì)量值為Q73.94。

“這個(gè)數(shù)字說(shuō)明我們的參考基因組的錯(cuò)誤更少，拼接質(zhì)量高于T2T-CHM13?！笨涤碚f(shuō)。

將時(shí)間指針撥回到30多年前。1990年，在生命科學(xué)領(lǐng)域被譽(yù)為“登月計(jì)劃”的人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)。11年后，該計(jì)劃發(fā)布了人類基因組工作草圖。又過了兩年，研究人員公布了當(dāng)時(shí)被稱為人類基因組“完成圖”。

此后數(shù)年，研究團(tuán)隊(duì)不斷完善人類基因組空白區(qū)，但仍有約8%的序列缺失。