何忠（化名）沒有想到，自己身上不到20毫升的血液樣本，竟成就了一項(xiàng)被中國工程院院士、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)黨委書記張學(xué)評(píng)價(jià)為“我國乃至世界范圍內(nèi)里程碑式的事件”的成果。

利用何忠的血液樣本，北京大學(xué)人民醫(yī)院教授高占成團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）研究員康禹團(tuán)隊(duì)首次在世界范圍內(nèi)成功完成從端粒到端粒的中國人全基因組，獲得包括Y染色體在內(nèi)的高質(zhì)量真實(shí)人類二倍體以及完整無間隙的全基因組參考序列（44+XY）。

因?yàn)檫@個(gè)采樣點(diǎn)位于山西省臨汾市——幾千年前堯帝建立的古唐國遺址附近，研究團(tuán)隊(duì)將該參考基因組命名為“唐堯”。

“唐堯”基因組相關(guān)研究成果發(fā)表在《基因組蛋白質(zhì)組與生物信息學(xué)報(bào)》上，圖為當(dāng)期雜志封面。受訪者供圖

在人們印象中，人類基因組圖譜早已公布，如今普通人的基因組也很容易被測(cè)出來。為何“唐堯”基因組會(huì)被評(píng)價(jià)為“里程碑式的事件”，這一基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的突破意味著什么？科技日?qǐng)?bào)記者對(duì)此進(jìn)行了采訪。

1、現(xiàn)有人類參考基因組用于中國人有偏差

這是一項(xiàng)由臨床應(yīng)用需求催生的基礎(chǔ)研究。

過去幾十年，北京大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任高占成的主要工作是接診來自全國各地的呼吸科疑難雜癥患者。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首次診斷出多例孤兒肺病，如彌漫性肺淋巴管瘤病、肺泡蛋白沉積癥等。

諸多案例豐富了他的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，但也給他帶來了診療困惑。不少疾病綜合征在不同種族人群中的臨床表現(xiàn)存在不小的差異。

“目前所有的腫瘤、遺傳病等測(cè)序診斷報(bào)告，均根據(jù)美國主導(dǎo)的GRCh37/38為人類參考基因組序列來判定正常或變異?！备哒汲烧f，GRCh37/38是來自多個(gè)人類個(gè)體基因組序列嵌合而成的一套基因組，主要來源是非洲和歐洲人。它不但不完整、錯(cuò)誤多，而且難以代表中國乃至亞裔族群。

以遺傳性肺囊性纖維化為例，這種病在歐美白人中表現(xiàn)為跨膜氯離子轉(zhuǎn)錄因子突變導(dǎo)致的功能缺失。但在中國患者中，該轉(zhuǎn)錄因子突變的發(fā)生率要小得多。

“預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)和診療時(shí)，對(duì)于亞洲人種而言，僅對(duì)照現(xiàn)有參考組，可能會(huì)產(chǎn)生較大的偏差。”高占成說，這種偏差還會(huì)影響靶向藥物的研發(fā)。

2003年，國際知名藥廠阿斯利康在全球率先研發(fā)成功表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）——吉非替尼，適用于存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

隨后的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變存在明顯的種族特異性。中國和東亞種族不吸煙肺腺癌患者的突變率明顯高于歐美白人患者。

“目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，不同人種基因組之間的差別只有千分之一。但從臨床實(shí)踐來看，實(shí)際差別可能遠(yuǎn)大于這個(gè)數(shù)字?！备哒汲烧f，“所以，我們有必要構(gòu)建中國人自己的參考基因組?！钡珜?duì)于一個(gè)臨床醫(yī)生來說，這是個(gè)全新且較難攻克的課題。

2020年，一個(gè)合適的契機(jī)到來。

這一年，設(shè)在山西省臨汾市中心醫(yī)院的高占成呼吸病學(xué)山西工作室開始籌建。

“這個(gè)工作室絕不能僅僅掛個(gè)牌子，要有具體的課題，能解決實(shí)實(shí)在在的問題。”高占成說，繪制中國人自己的參考基因圖譜被提上日程。

“唐堯”課題組高占成團(tuán)隊(duì)。受訪者供圖

他立即聯(lián)系他帶的第一個(gè)博士生，也是多年的合作伙伴——中國科學(xué)院北京基因組研究所研究員康禹。

“我當(dāng)然很高興能參與這項(xiàng)工作?！笨涤碚f，“我們判斷，現(xiàn)在的技術(shù)發(fā)展是構(gòu)建中國人參考基因組的最佳時(shí)機(jī)，可以讓我們以較少花費(fèi)、較短時(shí)間完成這件事情。”

２、為中國人基因組研究提供更準(zhǔn)確的坐標(biāo)系

何忠何許人？為什么何忠的基因組就可以稱為參考基因組？

康禹說，選擇合適的樣本是第一步。悠久的歷史、多樣的地理氣候環(huán)境，塑造了中華民族獨(dú)特的遺傳多樣性?！啊茍颉蚪M是研究的起點(diǎn)，我們決定從人數(shù)最多的漢族開始?！笨涤碚f。

“構(gòu)建中國人自己的參考基因圖譜，目的是為了更好地服務(wù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)用，所以樣本需要更好地代表現(xiàn)代中國人的基因組特征。”康禹說，最終他們確定的樣本來自一名現(xiàn)在生活在山西省洪洞縣一個(gè)古老村莊的健康男青年——何忠。

這個(gè)地區(qū)是明代洪洞移民，即歷史上有名的“大槐樹”移民的起點(diǎn)。600多年前的這場(chǎng)遷徙持續(xù)了近半個(gè)世紀(jì)，大量移民遍布中國各地，有些進(jìn)入東南亞。“我們認(rèn)為何忠的基因組有望成為現(xiàn)代漢族人群的代表?！备哒汲烧f。

根據(jù)祖源分析，“唐堯”基因組的絕大部分為東亞人群特征?！斑@個(gè)樣本的Y染色體的分型在中國除了新疆、西藏等地外都有廣泛分布，極具代表性?！笨涤碚f。

“唐堯”課題組康禹團(tuán)隊(duì)。受訪者供圖

“唐堯” 基因組提示了中國人和歐洲人基因組水平的顯著差異。對(duì)照國際科學(xué)團(tuán)隊(duì)“端粒到端粒（T2T）”聯(lián)盟（以下簡(jiǎn)稱“T2T”聯(lián)盟）于2022年發(fā)布的新版本人類參考基因組T2T-CHM13，“唐堯”顯示出11%差異序列和5%差異基因。

中國科學(xué)院院士陳潤(rùn)生說，“唐堯”彌補(bǔ)了漢族高質(zhì)量基因組的空白，完整的中國人基因組序列的發(fā)布，也將改變以往認(rèn)為不同人種基因組之間只有千分之一區(qū)別的認(rèn)知。

張學(xué)認(rèn)為，“唐堯”基因組將為漢族中國人基因組研究提供更準(zhǔn)確的定位基因和變異的坐標(biāo)系，同時(shí)解決歐洲血源參考基因組不適于中國人基因組研究的技術(shù)障礙。這將為我國醫(yī)學(xué)基因組研究，包括遺傳病診斷、常見病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、腫瘤基因組變異、藥物基因組學(xué)等領(lǐng)域，建立技術(shù)體系和質(zhì)量基準(zhǔn)。

中國工程院院士程京認(rèn)為，“唐堯”基因組測(cè)序分析工作不僅具有非常重要的跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究意義和應(yīng)用價(jià)值，而且從DNA水平上回答了“何以中國人”這個(gè)重要的社會(huì)科學(xué)問題，將幫助我們回答中國人起源、遷徙、歷史沿革和交流等問題。

３、用兩年時(shí)間完成國際領(lǐng)先的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

配置最先進(jìn)的測(cè)序儀器和最精干的研發(fā)人員，“唐堯”項(xiàng)目以最快速度啟動(dòng)。僅用了不到兩年時(shí)間，2023年8月，項(xiàng)目組獲得何忠的完整無間隙高質(zhì)量基因組序列。

結(jié)果超出課題組的預(yù)期。

經(jīng)國際通用的評(píng)估基因組質(zhì)量的重要工具M(jìn)erqury評(píng)估，“唐堯”的質(zhì)量值達(dá)到了參考基因組的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量值為Q74.69，而T2T-CHM13的質(zhì)量值為Q73.94。

“這個(gè)數(shù)字說明我們的參考基因組的錯(cuò)誤更少，拼接質(zhì)量高于T2T-CHM13?！笨涤碚f。

將時(shí)間指針撥回到30多年前。1990年，在生命科學(xué)領(lǐng)域被譽(yù)為“登月計(jì)劃”的人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)。11年后，該計(jì)劃發(fā)布了人類基因組工作草圖。又過了兩年，研究人員公布了當(dāng)時(shí)被稱為人類基因組“完成圖”。

此后數(shù)年，研究團(tuán)隊(duì)不斷完善人類基因組空白區(qū)，但仍有約8%的序列缺失。