北京時間6月14日23時，復(fù)旦大學(xué)、西安交通大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院等26家單位聯(lián)合完成的中國人群泛基因組聯(lián)盟（CPC）一期研究進(jìn)展，以《基于36個族群的中國人泛基因組參考圖譜》為題發(fā)表于《自然》雜志。這是我國學(xué)者領(lǐng)導(dǎo)的人群基因組研究首次登上《自然》。

這項研究初步構(gòu)建了我國人群的泛基因組參考圖譜，揭示了中國人的基因組中隱藏著此前從未揭示過的基因序列。在重構(gòu)人類演化歷程、找回復(fù)雜疾病研究“丟失的遺傳率”等研究和應(yīng)用中，該圖譜具有巨大的潛在價值。目前，團隊正加速這一圖譜的實用性研究，將之推向臨床疾病檢測尤其是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

構(gòu)建中國人群泛基因組參考圖譜

泛基因組參考圖譜，簡言之，就是借助數(shù)學(xué)中圖論的思想和計算技術(shù)，將人類多個族群的代表性樣本、具有多樣性的基因序列以多維圖譜形式組裝起來，形成一個能充分反映種群基因組結(jié)構(gòu)變異多樣性的導(dǎo)航圖，從而指導(dǎo)進(jìn)一步的遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)研究。

上世紀(jì)末的人類基因組計劃和曼哈頓計劃、阿波羅登月計劃，并列為人類科學(xué)研究的三大重大項目，并于2001年首次發(fā)布了人類基因組草圖。但是，目前通用的人類參考基因組主要基于歐洲白人為主體樣本構(gòu)建，尤其是因為當(dāng)時樣本質(zhì)量的原因，其中70%的數(shù)據(jù)來自同一個人。這一結(jié)果難以代表非歐裔族群，尤其難以代表我國族群的基因組多樣性。即便是最新發(fā)表的人類泛基因組國際聯(lián)盟（HPRC）收集了全球范圍的47例樣本，也僅包含3例中國漢族樣本。

作為人口大國，我國巨大的人口基數(shù)和豐富的人群多樣性是發(fā)展人類基因組學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要優(yōu)勢：西南部高原地區(qū)分布著眾多藏緬、南亞語系族群，東西方人群在西北部絲綢之路沿線交融，苗瑤語族人群在云貴地區(qū)世代繁衍，蒙古、突厥人群曾游牧于北部風(fēng)沙地，通古斯語族抵抗嚴(yán)寒一路向北，臺-卡岱（侗臺）族群的先輩亦曾穿梭于南方叢林河谷。

同時，悠久的人群歷史、豐富的地理氣候環(huán)境，塑造了中華民族獨特的遺傳多樣性。構(gòu)建能代表中華民族遺傳多樣性的中國人群泛基因組圖譜，將極大提高捕獲罕見或低頻遺傳變異的靈敏度和準(zhǔn)確性，支撐服務(wù)中國人遺傳多樣性研究、復(fù)雜疾病分子機制研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究與應(yīng)用。

新鑒定東亞人特有的百萬計的基因變異

為了構(gòu)建高質(zhì)量、高精度的中國人群泛基因組參考圖譜，復(fù)旦大學(xué)徐書華教授、西安交通大學(xué)葉凱教授聯(lián)合國內(nèi)26家單位發(fā)起了中國人群泛基因組聯(lián)盟（CPC），旨在建立我國專屬參考基因組和泛基因組資源和分析體系，形成我國自主可控的人類基因組資源與核心技術(shù)，支撐精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展，服務(wù)“健康中國”戰(zhàn)略。

在第一期研究計劃中，CPC對代表中國36個族群的58個樣本采用最新的基因組測序技術(shù)進(jìn)行了深度測序，結(jié)合最新的單倍型基因組組裝方法，獲取了116個高質(zhì)量單倍型基因組，并以圖基因組的方式構(gòu)建了高質(zhì)量中國人群參考泛基因組。

CPC對我國族群特異的復(fù)雜基因組結(jié)構(gòu)變異解析示例

該泛基因組圖譜共包含約3.01Gb個堿基對的序列信息，發(fā)現(xiàn)了在人類通用參考基因組上缺失的約1.9億個堿基對的參考序列；新鑒定了東亞人特有的百萬計的點突變或小變異，以及3.4萬個結(jié)構(gòu)變異，涉及大量潛在功能原件，包括至少1367個蛋白質(zhì)編碼基因。其中，約500萬個堿基對新序列存在于95%以上的單倍型中，被視為中國人群基因組核心序列，并被認(rèn)為可能與中國人群特有的生物學(xué)功能或表型特征相關(guān)。

為中國人群精準(zhǔn)醫(yī)療提供重要支撐

研究團隊還新發(fā)現(xiàn)了1079個基因拷貝數(shù)變異，包括大量在中國人群中富集而在其他世界人群中較為罕見的若干基因拷貝數(shù)變異；同時，新鑒定出富集在中心粒、端粒等染色體復(fù)雜區(qū)域的3.4萬個結(jié)構(gòu)變異，其中半數(shù)以上僅在單個或兩個樣本中出現(xiàn)。這意味著若不針對中國豐富的族群多樣性開展專門研究，將沒有機會發(fā)現(xiàn)這些遺傳變異。

研究人員進(jìn)一步揭示，這些新發(fā)現(xiàn)的遺傳變異可能與亞洲人群特有的某些疾病的易感性及表型多樣性有關(guān)。一個典型的例子是α-珠蛋白基因簇，研究人員在該基因區(qū)域鑒定出兩個中國人群特異性的大規(guī)模結(jié)構(gòu)變異，包括一段20kb的缺失序列和一段10kb的重復(fù)序列，這為進(jìn)一步研究中國人群貧血癥的遺傳機理和致病機制提供新的線索。

圖形化泛基因組示例及CPC特有復(fù)雜變異分布

這一圖譜構(gòu)建有助于尋找復(fù)雜表型/疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。比如此次發(fā)現(xiàn)RASA4基因變異就與多種腫瘤有密切關(guān)系；PRSS基因與消化道疾病有關(guān)，尤其是與胰腺炎、胰腺癌密切相關(guān)?！霸俦热?，參與25%的臨床藥物代謝和清除的基因CYP2D6，在中國人群和歐美群的變異就有很大差異。”課題組成員徐書華介紹，“很多臨床使用的藥物是基于歐美人的體質(zhì)開發(fā)的，這一基因的變異就會對中國人使用歐美研發(fā)的藥物安全帶來潛在風(fēng)險。同樣，此次研究發(fā)現(xiàn)，C4基因區(qū)域與精神分裂癥密切相關(guān)，而對比西方人群的基因圖譜，可以發(fā)現(xiàn)東西方的精神分裂癥遺傳機制有可能存在顯著差異。”

構(gòu)建中國人群泛基因組圖譜還有助于發(fā)現(xiàn)“丟失的遺傳率”。所謂“丟失的遺傳率”是指部分疾病具有高遺傳性，但是傳統(tǒng)方法卻難以發(fā)現(xiàn)其遺傳基因。比如，精神分裂癥的遺傳率是81%、孤獨癥的遺傳率是80%，而身高的遺傳率在55%-90%之間，但是目前能夠發(fā)現(xiàn)的遺傳因素卻只能解釋20%左右的遺傳率，甚至大多在5%以下。徐書華解釋稱：“根據(jù)對中國人群的泛基因圖譜的比較，將可以發(fā)現(xiàn)其遺傳基因，并且未來用于疾病的精準(zhǔn)防治領(lǐng)域?！?

研究人員還在CPC參考圖譜中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)大比例的古人來源基因序列。“簡言之，這些新發(fā)現(xiàn)的源自古人的基因序列可能與一些關(guān)鍵的表型和功能有關(guān)，可能曾經(jīng)促進(jìn)了我國以及東亞人群的適應(yīng)性進(jìn)化?！毙鞎A說，這或?qū)闁|亞現(xiàn)代人基因組中的古人基因滲入研究乃至整個古DNA領(lǐng)域提供新的信息資料和線索。

從1%到100%，中國生命科學(xué)研究的歷史性跨越

從在人類基因組計劃中，中國只承擔(dān)“1%”的圖譜繪制任務(wù)，到今天，中國人群泛基因組圖譜“100%”由中國科學(xué)家完成，這項研究成果展現(xiàn)了中國生命科學(xué)尤其是基因組學(xué)科研水平在這40年間的歷史性跨越，為完整構(gòu)建中華民族參考泛基因組打下堅實基礎(chǔ)，也為人類參考泛基因組圖譜繪制了“中國畫卷”。

作為論文共同作者之一，復(fù)旦大學(xué)校長、中科院院士金力表示，這一研究的發(fā)現(xiàn)反映了我們的基因組中可能仍有大片有價值的礦藏尚未得到充分開采。同時，基因組結(jié)構(gòu)變異大概是生物進(jìn)化中從微觀到宏觀演變的關(guān)鍵遺傳基礎(chǔ)，也是最有可能連接漸變到躍變這個“鴻溝”的進(jìn)化密碼。“我相信，通過對基因組結(jié)構(gòu)變異的高精度解析，不但能大幅提升‘基因型-表型’關(guān)聯(lián)分析的功效，還可能最終幫助我們理解生命演化中重要性狀和功能產(chǎn)生的遺傳基礎(chǔ)和分子機制?！?

中國人群參考泛基因組不僅有助于中華民族共同體的遺傳學(xué)研究，加深人們對個體或群體基因組的“異”與“同”更具象、更深度的認(rèn)知，還將改變過去依賴主體基于歐洲白人的參考基因組而導(dǎo)致東亞特有罕見變異檢出精確度難以提升的困境，從而提高我國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析的質(zhì)量和效率，服務(wù)于人民生命健康。

復(fù)旦大學(xué)徐書華教授、西安交通大學(xué)葉凱教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院褚嘉祐教授和復(fù)旦大學(xué)陸艷副教授為論文的共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)博士后高揚，西安交通大學(xué)楊曉飛副教授，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生陳豪、譚昕江，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院楊昭慶研究員以及復(fù)旦大學(xué)鄧戀青年研究員為論文的并列第一作者。該論文共同作者包括復(fù)旦大學(xué)王寶楠、孔爽、李松洋、崔雨杭、雷暢、趙曉涵、史穎冰、楊子藝，中科院王亦民博士、潘雨聞博士、馬森博士，中國醫(yī)科院孫浩博士，中科院昆明動物所吳東東研究員，江蘇師范大學(xué)伍少遠(yuǎn)教授，復(fù)旦大學(xué)趙興明教授，西安交大附屬醫(yī)院施秉銀教授，復(fù)旦大學(xué)金力教授，南京醫(yī)科大學(xué)胡志斌教授等。

（作者：姜澎）