但二十世紀六十年代，臨床醫(yī)生陸續(xù)發(fā)現(xiàn)新生兒的畸形比率異常升高，這些畸形兒多表現(xiàn)為四肢畸形，手和腳直接長在軀干上，形似海豹，故稱為“海豹肢畸形”，即“海豹兒（seals children）”。不久，“海豹兒”相繼在英國、澳大利亞、加拿大、日本，以及巴西等其它國家出現(xiàn)，畸形種類包括無肢、半肢、無手、無足或無指、缺耳、無眼等。

自此，不斷攀升的畸形兒出生率引起了醫(yī)學界的廣泛重視，“反應(yīng)?！钡母弊饔靡仓饾u浮出水面，1961年，澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在《柳葉刀》雜志上發(fā)表文章，指出“反應(yīng)?！笨芍聥雰夯?，造成嬰兒四肢短小，形如海豹。

“反應(yīng)?！笔勾罅亢⒆映蔀椤昂１獌骸保ㄗ髡吖﹫D）

2010年一篇發(fā)表在《Science》上的論文，指出了沙利度胺的致畸機制。“沙利度胺”是一種手性藥物，同時還是外消旋混合物，因此其本質(zhì)上是一種左旋異構(gòu)體和右旋異構(gòu)體的混合物。其右旋異構(gòu)體具有治療作用，可以減輕孕婦的早期妊娠反應(yīng)，但是它的手性伙伴（左旋異構(gòu)體）卻具有致畸性，這也正是導致海豹兒的罪魁禍首。

然而，當時的科學界尚不知如此非常相似的兩個化合物在生物體內(nèi)會有如此巨大的差異；而且，以當時的技術(shù)水平也無法準確辨別、分離這兩種化合物。

老藥已經(jīng)經(jīng)過長期的檢驗，安全性更有保障，為老藥尋找新用途比直接研發(fā)新藥物更加安全。

3.藥物產(chǎn)能問題

如果某些藥物只能從動物、植物為原料生產(chǎn)，而這些動植物還是保護動物，就會涉及到原料不足，產(chǎn)量受限的問題。

如果藥物可以完全化學合成，則很容易大規(guī)模生產(chǎn)。

4.價格問題

目前受到熱捧的阿茲夫定，，一瓶為330元（1mg*35片）輝瑞奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）的則高達3000元每盒，對于普通人來說，也是一筆不小的負擔。

2021年，居民醫(yī)?；鹗杖?724.48億元，支出9296.37億元，分別比上年增長6.7%、13.9%。

城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)療保險人均支出921元，如果一個藥物不能足夠便宜，就無法全面推廣。

病毒持續(xù)進化，可能發(fā)展出耐藥性

生物通過遺傳、突變、自然選擇不斷進化，新冠病毒為正鏈RNA病毒，容易發(fā)生突變。

1.突變

病毒的突變（Mutation）是指基因組中核酸堿基的化學變化。在一次感染中，一個病毒要增殖上百萬次，增殖過程中復制發(fā)生異常就會造成突變，可以是一個核苷酸的改變，也可為上百上千個核苷酸的缺失或易位。

突變是概率事件。新冠屬于RNA病毒，RNA病毒不穩(wěn)定，病毒復制中的自然突變率0.0001～0.000001。

各類病毒的突變率，其中RNA病毒屬突變率較高的一類（作者供圖）

基因決定性狀，大部分突變讓病毒失活，少量突變會讓病毒活下來并具備新特性。新特性有的可以幫助病毒取得傳播優(yōu)勢，有的會帶來劣勢。

2.疫情發(fā)展時間越長，新冠病毒的基因組越豐富

下圖為新冠進化樹，可見隨著時間的推移，新冠基因組越來越豐富。

新冠進化樹（作者供圖）

目前病毒突變很快，BA.1一年可以突變7次左右。

已有多種新冠毒株具備耐藥性（作者供圖）

3.選擇壓（自然選擇）的概念

選擇壓是進化生態(tài)學中的概念，指外界環(huán)境施加給物種演化方向的壓力，不同的外在壓力導致物種向不同方向演化。

假如：一個基因的選擇壓為0.001（可以理解為每1000個個體會多死亡1個），那么一個頻率為0.001%的顯性基因只要16100個世代就可增加到99%的頻率。

選擇壓對物種進化的影響（作者供圖）

病毒進化過程中，抗體充當主要選擇壓，將老毒株逐漸淘汰掉，留下具備免疫突破能力的新毒株。

由于大量感染人群存在，病毒基因組已經(jīng)高度豐富，產(chǎn)生某種耐藥毒株的概率很大。如果普遍使用某種藥物，藥物會構(gòu)成選擇壓，會將有耐藥性的毒株篩選出來。

所以，如果在不能清零的環(huán)境下大量使用某種藥物，新突變毒株可以讓藥效顯著下降。

如果能夠清零，則突變出的耐藥毒株可以被完全“悶死”，無法繼續(xù)傳播，藥物在下次疫情中依舊有效。

用藥注意事項

1.嚴禁超說明書劑量使用

有些患者發(fā)燒后著急退燒，試圖通過增加藥量來加速發(fā)揮藥效，這是錯誤的。過量服用退燒藥可能導致內(nèi)出血、肝臟損害、腎臟損害、皮膚過敏、骨髓抑制等，有時候會很嚴重。

2.多種藥物混合使用可能導致過量服藥

多種感冒藥的復方制劑含有對乙酰氨基酚，如感冒靈顆粒和維C銀翹片。有的人發(fā)燒后同時使用布洛芬、乙酰氨基酚、感冒靈顆粒和維C銀翹片，藥物過量引發(fā)肝腎損傷。

以上藥物盡量不要聯(lián)合使用，選用一種即可，且一天內(nèi)服用不要超過4次，每次用藥間隔6小時。

3.每一種藥物只能匹配特定的病情階段

根據(jù)新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療臨床藥學指引（更新版），阿茲夫定可治療普通型COVID-19成年患者。

下圖為《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第九版規(guī)定的分型標準：

《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第九版規(guī)定的分型標準（作者供圖）

如果病情已經(jīng)發(fā)展到重癥，病情的主要矛盾已經(jīng)由抗病毒轉(zhuǎn)移到呼吸衰竭，而重癥階段的治療重點是糾正呼吸衰竭，避免呼吸衰減發(fā)展到多臟器衰竭。

在這個階段，繼續(xù)使用阿茲夫定等藥物不能改善病情，只能就醫(yī)才能妥善處置。

4.建議適量購藥

近期疫情蔓延，多地也出現(xiàn)了搶購藥品的風潮，布洛芬、泰諾等緊俏藥早已搶購一空。但藥物有保質(zhì)期，建議適量購藥，給有需要的人多留一些必要的藥品。

一些人因恐慌而過量搶購、囤積藥物（作者供圖）

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