【文/觀察者網(wǎng)專欄作者 譚驍天、張彬茂】

在21世紀(jì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病診斷體系中，生物分子標(biāo)志物的探測(cè)與定量是十分重要的組成部分。因此，旨在開發(fā)生物分子定量探測(cè)方法的“體外診斷（IVD）”行業(yè)在21世紀(jì)以來(lái)進(jìn)入了高速發(fā)展期，目前已成為全球生物醫(yī)學(xué)工程行業(yè)中市值最大的領(lǐng)域之一。

而在生物分子的探測(cè)過程中，傳感系統(tǒng)會(huì)捕獲生物樣本內(nèi)的特定目標(biāo)分子，并將這種分子信息轉(zhuǎn)化為更容易被觀測(cè)的光、電信號(hào)。在這個(gè)過程中，信號(hào)的探測(cè)與分子的識(shí)別是同等重要的因素。經(jīng)過我國(guó)科研工作者數(shù)十年的努力，微弱光電信號(hào)的探測(cè)問題已經(jīng)有相當(dāng)多的解決方案，基本擺脫了被美國(guó)德國(guó)等先發(fā)國(guó)家“卡脖子”的風(fēng)險(xiǎn)。

基于高性能抗體的自動(dòng)化體外診斷設(shè)備。 圖片來(lái)自于：Cognex Corporation 公司

而針對(duì)蛋白質(zhì)類的生物標(biāo)志物，在臨床診斷中最常使用的識(shí)別工具，是一種叫做抗體的工具蛋白。由于其出色的特異性和穩(wěn)定性，基于抗體的蛋白類標(biāo)志物測(cè)試方案，占據(jù)了全部蛋白檢測(cè)應(yīng)用的60-70%。在日常的分子免疫檢驗(yàn)及病理分析中，實(shí)際上也不斷出現(xiàn)因抗體質(zhì)量原因造成誤診并耽擱治療的案例。

可以說，在目前的時(shí)代背景下，抗體質(zhì)量的好壞在很大程度上決定了治療方案制定的成敗。與此類似，低質(zhì)量的垃圾抗體同樣也會(huì)導(dǎo)致很多科研結(jié)論出現(xiàn)錯(cuò)誤，誤導(dǎo)人類知識(shí)庫(kù)的更新。

我們的研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期開展基于抗體的生物分子傳感技術(shù)研究，因此對(duì)抗體產(chǎn)業(yè)一直較為關(guān)注。在最近幾年的研究工作中，發(fā)生了一些小插曲，能以“管中窺豹”的方式反映一些中美兩國(guó)在科研用抗體產(chǎn)業(yè)方面的情況，在這兒說給大家聽聽。

GMP單克隆抗體生產(chǎn)車間。 來(lái)自于Creative Biolabs公司

抗體，作為機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的特異性蛋白質(zhì)分子，能夠精準(zhǔn)識(shí)別并結(jié)合特定的抗原。但高質(zhì)量單克隆的開發(fā)、生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜。首先需要制備目標(biāo)蛋白的重組抗原，并將這些重組抗原多次注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（常見的有小鼠、兔子、山羊等）體內(nèi)。當(dāng)抗原進(jìn)入動(dòng)物機(jī)體后，其淋巴系統(tǒng)迅速識(shí)別這些外來(lái)的蛋白為外來(lái)侵略物質(zhì)，拉響免疫警報(bào)。

這一信號(hào)刺激會(huì)激活B淋巴細(xì)胞，使其進(jìn)入高度活躍的“超突變”狀態(tài)，從而進(jìn)化出能夠分泌抗原特異性抗體的B細(xì)胞。這樣的B細(xì)胞在出現(xiàn)后仍需要進(jìn)行多輪后續(xù)篩選、性能鑒別。其中性能出色的會(huì)進(jìn)行測(cè)序/細(xì)胞系永生化，此后才能用于工業(yè)生產(chǎn)。

而抗體的后續(xù)生產(chǎn)流程則同樣復(fù)雜，不僅需要比實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)皿大得多的培養(yǎng)罐進(jìn)行反應(yīng)，更需要嚴(yán)格控制細(xì)胞的培養(yǎng)條件盡量保證批次間的狀態(tài)異質(zhì)性。最終還需要進(jìn)行多輪、多角度的質(zhì)控才能最終成為單克隆抗體產(chǎn)品。而且質(zhì)量性能越高的抗體，其所需的生產(chǎn)工藝越高，質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)也越苛刻。

不難看出，抗體產(chǎn)品整個(gè)生產(chǎn)流程非常繁瑣，工藝環(huán)節(jié)有數(shù)十個(gè)。正因?yàn)榇?，雖然是輕工業(yè)產(chǎn)品，但抗體卻是不折不扣的高附加值產(chǎn)品。一些高端產(chǎn)品的價(jià)值甚至達(dá)到了黃金的1000倍以上。說句玩笑話，高性能的抗體甚至可以說得上是工業(yè)皇冠上的又一顆明珠。

配備有生產(chǎn)帳篷的潔凈生產(chǎn)車間。 來(lái)自于：FFKR Architects公司

得益于先發(fā)優(yōu)勢(shì)，2020年代之前，美國(guó)、德國(guó)、英國(guó)等老牌發(fā)達(dá)國(guó)家在抗體領(lǐng)域比我國(guó)擁有高得多的話語(yǔ)權(quán)。不僅在醫(yī)學(xué)診斷用抗體領(lǐng)域中占盡優(yōu)勢(shì)，更是基本壟斷了科研類抗體的市場(chǎng)。根據(jù)中商產(chǎn)業(yè)研究院統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，科研用抗體的市場(chǎng)集中度處于中等水平，前四大龍頭企業(yè)都為國(guó)外大企業(yè)，總和市場(chǎng)占有率為28%，而國(guó)產(chǎn)品牌市場(chǎng)占有率僅有9.8%。

多年的經(jīng)營(yíng)帶來(lái)了巨量的品牌溢價(jià)，這在中國(guó)這種早年本土抗體產(chǎn)業(yè)較為薄弱的國(guó)家體現(xiàn)得尤為明顯（疫情前國(guó)產(chǎn)抗體一般是質(zhì)次價(jià)廉的代名詞）。科研用抗體的龍頭企業(yè)T公司與R公司的大多產(chǎn)品都大幅度加價(jià)銷往國(guó)內(nèi)。以癌癥研究中常用的腫瘤壞死因子和表皮生長(zhǎng)因子抗體為例，美國(guó)官網(wǎng)標(biāo)價(jià)基本在三百美元一支（100μg左右），而國(guó)內(nèi)代理商報(bào)價(jià)則高達(dá)3-5千元人民幣。還有一些較為常用的ELISA免疫檢測(cè)試劑盒，中國(guó)價(jià)格較美國(guó)價(jià)格翻兩三倍的都不在少數(shù)。某公司曾經(jīng)做過的最離譜的工作，是將某種他們以為中國(guó)難以生產(chǎn)的產(chǎn)品加價(jià)一百倍向中國(guó)出售（參見之前文章）。